一种艾日布林中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种艾日布林中间体的制备方法，包括下列步骤：(1)将式(I)化合物在四氢呋喃溶剂中与(2-(R取代氧基)乙基)三苯基溴化膦反应转化为式(II)；(2)式(II)化合物在Pd(OH)2/C下发生还原反应得到式(III)化合物；(3)式(III)化合物在四氯化钛、烯丙基三甲基硅烷条件下，发生开环生成式(IV)化合物；(4)式(IV)化合物在戴斯马丁氧化剂条件下，发生氧化反应生成式(V)化合物；(5)式(V)在MePPh3Br和叔丁醇钾条件下，发生消除反应生成式(VI)化合物(6)式(VI)化合物在硼烷、2-甲基-2-丁烯和硼酸钠条件下，发生加成反应生成式(VII)化合物。该制备艾日布林中间体方法原料易得，各步反应条件温和，易于纯化，操作简单，收率较高。收率较高。

【技术实现步骤摘要】
一种艾日布林中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于化学药物合成
，具体涉及一种艾日布林中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]1985年，Uemura等从日本稀缺的海绵Halichondria okadai中分离出一种聚醚大环内脂，命名为软海绵素B(halichondrin B)。生物实验表明，软海绵素B对小白鼠体内外癌细胞具有较强的抑制作用。软海绵素B含有32个手性分子，合成比较困难。
[0003]近年来，人们对软海绵素B的结构不断优化得到艾日布林化合物(式1)，其是一个大环酮结构，对转移性乳腺癌有着显著地治疗效果。目前，甲磺酸艾日布林注射液已在多个国家上市销售。
[0004][0005]艾日布林结构中含有19个手性碳分子，其合成和制备路线比较复杂。
[0006]因此，人们研究发现了艾日布林重要的中间体(VII)，其对艾日布林的合成尤为重要。
[0007][0008]R取代基包括但不限于：Piv，Bn，PMB，Bz，THP，Ac，TMS，TBS，TBDPS，TES，TIPS，MOM，SEM，Tr，Cbz，Allyl

技术实现思路

[0009]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种合成路线，其原料易得，各步反应条件温和，提纯较易，操作简单，收率较高的艾日布林中间体的制备方法。
[0010]为了达到本专利技术的目的，本专利技术人通过大量试验反应研究，最终获得了如下技术方案：
具体实施方式
[0011]为了更清晰地了解本专利技术，我们结合反应实例进一步说明：
[0012]1、(II)的合成：将22.7g(2-(特戊酰氧基)乙基)三苯基溴化膦加入三口瓶中，加入120ml四氢呋喃搅拌，氮气保护，冰浴中冷却，滴加20ml四氢呋喃溶解的5.4g叔丁醇钾。将所得混合物于该温度搅拌1h。缓慢滴加3.2g化合物(I)的20ml THF溶液。所得反应液于室温中搅拌5h，直至HPLC监测反应完全。将反应液用200ml饱和食盐水用50mlx3乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干(28-34℃)，硅胶柱层析(PE∶EA＝10∶0至20∶1)洗脱得3.1g淡黄色油状液体，收率91.1％。
[0013]2、(III)的合成：取一干净的100ml的单口烧瓶，加入3.1g化合物(II)，30ml异丙醇，向其中加入155mg Pd(OH)2/C(湿，含水60％)，所得混合物氢气氛围(气球加氢)下室温搅拌(18-22℃)10-16h，直至GC监测反应完全。反应液用硅藻土过滤，滤液减压旋干(28-34℃)，所得粗品硅胶柱层析(PE∶EA＝50∶0至50∶6)洗脱得2.9g无色油状液体，收率92.4％。
[0014]3、(IV)的合成：取一干净的250mL的三口烧瓶加入8g TiCl4加45mL二氯甲烷溶解，氮气保护，置于冰浴中降温搅拌，保证内温＜5℃向其中滴加4.0g Ti(O-iPr)4，滴完后反应体系置于冰浴中搅拌1h，向其中滴加6.7g化合物(IV)和5.3g烯丙基三甲基硅烷的45mL二氯甲烷溶液，所得混合液在冰浴中搅拌3h左右，直至GC监测反应完全。将反应液用30mL 1N盐酸淬灭，冰浴中搅拌15min。分液，水相用50mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用50mL饱和NaHCO3洗，50mL饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干(28-34℃)，所得粗品硅胶柱层析(PE∶EA＝10∶0至4∶1)洗脱得5.8g无色油状液体，收率90.9％。
[0015]4、(V)的合成：取一干净的100mL三口烧瓶，加入5.3g化合物(IV)，加50mL DCM溶解，于冰浴中冷却，氮气保护，向其中加入16.0g Dess-Martin试剂。所得混合物逐渐升至室温搅拌(18-22℃)12-16h，直至GC监测反应完全。将反应液置于冰浴中冷却，向其中加入100ml饱和硫代硫酸钠和100ml饱和碳酸氢钠淬灭，分液，水相用50mL DCM萃取，合并有机层用50ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干(28-34℃)。硅胶柱层析(PE∶EA＝10∶0至4∶1)洗脱得淡黄色油状液体4.8g，收率91.4％。
[0016]5、(VI)的合成：取一干净的100ml三口烧瓶加入17.6g MePPh3Br和5.54g叔丁醇钾，氮气保护。混合物冰浴中冷却，向其中缓慢加入50ml四氢呋喃。将所得混合物于该温度搅拌1h。缓慢滴加3.5g化合物(V)的15ml THF溶液(于20min滴完)。所得反应液于冰浴中搅拌1小时，直至GC监测反应完全。将反应液用120mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水50mLx2洗两次。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干(28-34℃)。得淡黄色固体粗品。硅胶柱层析(PE∶EA＝10∶0至20∶1)洗脱得淡黄色油状液体3.0g，收率86.4％。
[0017]6、(VII)的合成：氮气保护下，将7.5mL硼烷的四氢呋喃溶液加入100mL三口瓶中，于冰浴中冷却降温。向其中慢慢加入1.05g 2-甲基-2-丁烯的四氢呋喃溶液(10ml)。所得混合物在0℃搅拌2小时。降温至-20℃，取一半上述混合液慢慢滴入1.0g化合物(VI)的10ml四氢呋喃溶液中，所得混合物搅拌1小时。向混合液再慢慢加入另外一半上述混合液，于-20℃搅拌。2h后，向反应液中慢慢加入15ml水淬灭，并升至室温，15min后，向其中慢慢加入1.7g硼酸钠，搅拌8h。TLC监测，反应结束后，加入60ml饱和氯化钠溶液进行淬灭，加入甲基叔丁基醚(100mlx3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干(28-34℃)。硅胶柱层析(PE∶EA＝10∶1至1∶5)洗脱得820mg无色油状液体，收率75.0％。
[0018]本专利技术以R取代基为PIV进行了实施例说明，其它R取代基实施例操作方法同上述实施例。R取代基包括但不限于：Piv，Bn，PMB，Bz，THP，Ac，TMS，TBS，TBDPS，TES，TIPS，MOM，SEM，Tr，Cbz，Allyl。
[0019]以上显示和描述了本专利技术的具体实施实例以及本专利技术的优点。本行业的技术人员应该了解，本专利技术不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本专利技术的原理，在不脱离本专利技术精神和范围的前提下，本专利技术还需不断变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本专利技术范围内。本专利技术要求保护范围由所附的的权利要求书及其等效物界定。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种艾日布林中间体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：(1)将式(I)化合物与(2-(R取代氧基)乙基)三苯基溴化膦在常温条件下反应转化为式(II)：R取代基包括但不限于：Piv，Bn，PMB，Bz，THP，Ac，TMS，TBS，TBDPS，TES，TIPS，MOM，SEM，Tr，Cbz，Allyl(2)式(II)化合物发生还原反应得到式(III)化合物：R取代基包括但不限于：Piv，Bn，PMB，Bz，THP，Ac，TMS，TBS，TBDPS，TES，TIPS，MOM，SEM，Tr，Cbz，Allyl(3)式(III)化合物在烯丙基三甲基硅烷条件下开环生成化合物(IV)：R取代基包括但不限于：Piv，Bn，PMB，Bz，THP，Ac，TMS，TBS，TBDPS，TES，TIPS，MOM，SEM，Tr，Cbz，Allyl(4)式(IV)化合物和Dess-Martin反应生成化合物(V)：R取代基包括但不限于：Piv，Bn，PMB，Bz，THP，Ac，TMS，TBS，TBDPS，TES，TIPS，MOM，SEM，Tr，Cbz，Allyl(5)式(V)化合物在甲基三苯基溴化膦反应生成化合物(VI)
R取代基包括但不限于：Piv，Bn，PMB，Bz，THP，Ac，TMS，TBS，TBDPS，TES，TIPS，MOM，SEM，Tr，Cbz，Allyl(6)式(VI)化合物在四丁基氟化铵条件下生成化合物(VII)R取代基包括但不限于：Piv，Bn，PMB，Bz，THP，Ac，TMS，TBS，TBDPS，TES，TIPS，MOM，SEM，Tr，Cbz，Allyl。2.根据权利要求1所述一种艾日布林中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应温度...

【专利技术属性】
技术研发人员：王小龙，蒋晓龙，周建，穆灿灿，叶家海，
申请(专利权)人：南京圣鼎医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：