一种奥贝胆酸片剂的制备方法技术

本发明专利技术旨在提供一种稳定的、溶出度和生物利用度显著提高的奥贝胆酸片剂及其制备工艺，以解决奥贝胆酸低溶解性所导致的溶出不完全、溶出速度慢等问题。包括以下步骤：(1)加入碱性辅料或亲水性辅料将奥贝胆酸制成混悬液A；(2)将混悬液A进行喷雾干燥，得奥贝胆酸复合颗粒；(3)整粒、加辅料、混匀、压片，得奥贝胆酸片。与现有技术相比，本发明专利技术的优势在于：(1)本发明专利技术制备的奥贝胆酸片剂外观光洁、硬度较好，脆碎度低、片重差异小，含量均匀，有更好的体外溶出行为，制备工艺简单，无溶剂残留，易于实现连续化生产，且产品质量可控。(2)本发明专利技术大大改善了奥贝胆酸的溶解性，显著提高了奥贝胆酸的溶出性能。

A preparation method of obecholate tablets

【技术实现步骤摘要】
一种奥贝胆酸片剂的制备方法
本专利技术涉及制药
，具体涉及一种奥贝胆酸片剂及其制备方法。
技术介绍
奥贝胆酸又名6-乙基鹅去氧胆酸，是人初级胆汁中鹅脱氧胆酸的一种新型衍生物，为法尼酯衍生物X受体的天然配体。奥贝胆酸不溶于水，在制备成片剂时溶出度低，导致药物在体内的生物利用度低下。因此，在药物制剂开发中，需要采用制剂技术，解决药物溶出度低的问题。奥贝胆酸在酸性溶液中溶解度偏低，随pH增加，其溶解度增加，其中当溶液从pH4.0到pH7.0逐渐变化时，其溶解度呈现明显增加趋势。在制剂技术中，常用的解决溶出度低的方法包括：(1)减小API粒径；(2)亲水辅料的使用；专利文献1表明，对于FXR介导的疾病或病症的预防和治疗，优选地口服给予奥贝胆酸化合物，虽提及片剂、胶囊、扁胶囊和锭剂描述为适合口服给予的制剂的常见实例，但未具体描述制剂组分。专利文献2披露含有一定量的奥贝胆酸和某些非活性成分的片剂，并且披露了微晶纤维素、淀粉乙醇酸钠、硬脂酸镁、胶体二氧化硅和欧巴代II作为非活性成分。但未描述片剂的溶出情况。专利文献3披露了一种口服制剂，包含奥贝胆酸或其药理学上可接受的盐：(i)水溶性赋形剂(ii)崩解剂、(iii)水溶性聚合物黏合剂。采用湿法制粒工艺，提及水溶性粘合剂和水溶性赋形剂可使奥贝胆酸具有良好的溶出性。但如奥贝胆酸采用无定形原料，在湿法制粒过程中有转晶风险。专利文献4披露了至少50％的颗粒具有200微米或更小直径的奥贝胆酸组合物。提及对原料进行微粉化处理可提高溶出度。从上述已经文献中可知，现有技术是从原料粒径控制、湿法制粒过程中亲水性辅料使用解决奥贝胆酸溶出问题。在致力改善奥贝胆酸片剂溶出的过程中，结合奥贝胆酸的理化性质，我们惊奇的发现将奥贝胆酸与适宜的碱性辅料或亲水辅料混悬/溶解在适宜的介质中，再将该混悬液/溶液进行喷雾干燥，最后与适宜的非活性成分混合，压片，可明显改善奥贝胆酸的溶出行为。现有技术文献专利文献1：日本专利号4021327；专利文献2：WO2013/192097；专利文献3：PCT/JP2017/013221；专利文献4：PCT/US2016/029369。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种稳定的、溶出度和生物利用度显著提高的奥贝胆酸片剂及其制备工艺，用以解决奥贝胆酸低溶解性所导致的溶出不完全几溶出速度慢等问题。具体地，本专利技术通过以下技术方案实现以上的目的：一种奥贝胆酸片剂的制备，其包括以下质量百分比计的制备原料：奥贝胆酸赋形剂1赋形剂2崩解剂助流剂润滑剂进一步地，所述的赋形剂1为磷酸氢钙等碱性辅料，另外赋形剂1也可以是乳糖、甘露醇、山梨醇等亲水辅料，赋形剂2为具有良好崩解性能和良好流动性能的赋形剂，如微晶纤维素PH102等。进一步地，崩解剂为片剂常用的羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等。进一步地，助流剂为二氧化硅。进一步地，润滑剂为硬脂酸镁。此外，本专利技术还提供一种所述的奥贝胆酸片剂的制备方法，其包括以下步骤：(1)将奥贝胆酸混悬在pH4.0-pH7.0的氢氧化钠溶液中，再加入碱性辅料，如磷酸氢钙，也可以加入亲水性辅料，包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇等，制备成固含量为10-20％的混悬液，得到混悬液A；(2)将混悬液A进行喷雾干燥，设定进风温度范围：180-250℃，出风温度范围：90-150℃，干燥至水分不大于5％，获得干燥的奥贝胆酸复合颗粒。(3)将干燥好的奥贝胆酸复合颗粒进行整粒，混匀，再加入处方量的赋形剂2、崩解剂、助流剂、润滑剂，其中赋形剂2具有良好的崩解性能和良好的流动性能，包括但不限于微晶纤维素PH102，混合均匀，压片，即得奥贝胆酸片剂。本专利技术的奥贝胆酸片剂是利用奥贝胆酸在pH4.0-pH7.0的氢氧化钠溶液中溶解度相对较大，其中部分奥贝胆酸呈溶解状态，在干燥过程中形成分散在碱性辅料或亲水辅料中的奥贝胆酸而具有良好的溶出行为，而未溶解主药在干燥过程中与亲水性辅料产生一定的分子间作用力，在溶出过程中，随着亲水性辅料在水中迅速溶解，使得制备的奥贝胆酸复合颗粒中的奥贝胆酸随之溶解，从而呈现更好的溶出行为。具体地，所述的方案如下：称取氢氧化钠适量，加入纯净水，搅拌，使其完全溶解，配制成pH在4.0-7.0范围的氢氧化钠溶液，将奥贝胆酸加入到氢氧化钠溶液中，采用均质机剪切，累计剪切时间2-5min，再加入赋形剂1，如碱性辅料或亲水性辅料，采用均质机剪切，累计剪切时间2-5min，得奥贝胆酸混悬液A，其中的奥贝胆酸在加入前可以进行粉碎处理，比如研磨或者气流粉碎。将奥贝胆酸混悬液A采用喷雾干燥，混悬液在瞬间高温过程中形成奥贝胆酸的复合颗粒，喷雾干燥过程中设定进风温度范围：180-250℃，出风温度范围：90-150℃，获得干燥的水分不大于5％的奥贝胆酸复合颗粒。在干燥过程中，其中未溶解的奥贝胆酸被碱性或亲水性赋形剂1包裹在表面，形成具有一定分子间作用力的奥贝胆酸复合颗粒，该复合颗粒因碱性或亲水性赋形剂1具有良好溶解性，形成的复合颗粒具有快速溶出特点，从而快速提高奥贝胆酸的溶出性能。另外一部分溶解的奥贝胆酸可能与碱性辅料或者亲水辅料同时干燥，形成从内到外均有碱性辅料或亲水辅料的小颗粒，该小颗粒具有在水中从内到外溶解的性能，从而大大提高了奥贝胆酸的溶解性，显著提供奥贝胆酸的溶出性能。进一步地，将制备的奥贝胆酸复合颗粒与赋形剂2、崩解剂、助流剂混合一定时间，最后再加入润滑剂混匀后，压片，即得奥贝胆酸片剂。进一步地，赋形剂2具有良好崩解性能和流动性能的，可保证奥贝胆酸复合颗粒能与赋形剂2混合均匀，且保证最终所得片剂具有良好的崩解性能，确保片剂溶出提高。与现有技术相比，本专利技术的优势在于：(1)本专利技术制备的奥贝胆酸片剂外观光洁、硬度较好，脆碎度低、片重差异小，含量均匀，具有比现有技术制备的奥贝胆酸片剂更好的体外溶出行为，在pH6.8的磷酸盐溶液中，溶出时间5min，其溶出度达85％以上；并且产品质量稳定，长期储存12月在pH6.8磷酸盐溶液中溶出没有明显变化。该制备工艺简单，无溶剂残留，易于实现连续化生产，且产品质量可控。(2)本专利技术创造性的将奥贝胆酸与碱性辅料或亲水性辅料预先通过一定的工艺，制备成奥贝胆酸的复合颗粒，再结合崩解性能和流动性能良好赋形剂及其余辅料进行片剂的制备，使得奥贝胆酸在水中能快速溶解，从而大大改善奥贝胆酸的溶解性，显著提高奥贝胆酸的溶出性能。具体实施方式以下通过具体实施方式进一步描述本专利技术，但本专利技术不仅仅限于以下实施例。实施例1制备工艺：1.配制pH6.8的氢氧化钠溶液800ml，称取处方量的奥贝胆酸，开启均质机，高速剪切5min，使奥贝胆酸混悬/溶解于氢氧化钠溶液中；再加入磷酸氢钙，高速剪切3mi本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种，其特征在于，所述的片剂包括以下重量百分比计的制备原料：/n

【技术特征摘要】
1.一种，其特征在于，所述的片剂包括以下重量百分比计的制备原料：



所述的赋形剂1为碱性辅料或亲水性辅料；赋形剂2为具有良好崩解性能和流动性能的辅料。


2.根据权利要求1，所述的赋形剂1为碱性辅料，优选磷酸氢钙。


3.根据权利要求1，所述的赋形剂1为亲水辅料，优选乳糖、甘露醇、山梨醇等。


4.根据权利要求1，所述的赋形剂2为具有良好崩解性能和流动性能的辅料，优选微晶纤维素PH102。


5.一种奥贝胆酸片剂的制备方法，其特征在于：将奥贝胆酸与碱性辅料或亲水辅料制备成奥贝胆酸复合颗粒。奥贝胆酸复合颗粒再与其他辅料混合均匀后压片，得奥贝胆酸片剂。


6.根据权利要求5，所述的奥贝胆酸复合颗粒的制备方法为：将奥贝胆酸混悬/溶解于pH4.0-7.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯金华，谢吉元，李孝成，
申请(专利权)人：南京圣鼎医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32