一种调控巨噬细胞亚型转化的糖肽分子及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种调控巨噬细胞亚型转化的糖肽分子及其制备方法和应用。所述糖肽分子包括依次通过化学键共价偶联的靶向单元、响应单元、疏水单元和功能单元，所述功能单元包括特异性结合M2型巨噬细胞的单糖分子。所述糖肽分子能够靶向性地在肿瘤部位富集，并响应肿瘤微环境发生剪切，剪切后片段趋向M2型巨噬细胞表面并发生自组装，组装体表面高密度的配体可与细胞膜受体发生多价结合，激活受体下游信号通路，从而实现M2型巨噬细胞向M1型的转化。从而实现M2型巨噬细胞向M1型的转化。从而实现M2型巨噬细胞向M1型的转化。

【技术实现步骤摘要】
一种调控巨噬细胞亚型转化的糖肽分子及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种调控巨噬细胞亚型转化的糖肽分子及其制备方法和应用，尤其涉及一种调控M2型巨噬细胞转化为M1型巨噬细胞的糖肽分子及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]癌症是以基因突变积累为特征，使细胞丧失了正常的细胞调控过程，突变产生肿瘤新生抗原或变异抗原，使得机体内出现“非己”成分，免疫系统能够分辨自身与非己，并清除非己成分，在肿瘤发生初期，免疫系统能够通过有效的免疫杀伤抑制肿瘤生长，但随着肿瘤进展，机体逐渐无力清除肿瘤抗原，事实上，肿瘤在与免疫系统的持续博弈中，进化出了免疫抑制性的微环境，诱导免疫系统对非己成分的分辨出错。
[0003]肿瘤微环境作为不断滋养肿瘤细胞的“土壤”，除了肿瘤细胞和基质细胞，还包含多种免疫细胞，其中肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是众多肿瘤中含量最丰富的浸润白细胞之一，在一些肿瘤类型如乳腺癌中占比高达50％，巨噬细胞具有极强的可塑性，根据其所处环境，可以分化为多种亚型，TAM主要分为2种亚型，其中M1型可由干扰素
‑
γ(IFN
‑
γ)等激活，表达高水平的CD80和CD86等，并分泌肿瘤坏死因子(TNF
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α)、白介素6和12(IL
‑
6，IL
‑
12)等促炎因子；而M2型由白介素4、13(IL
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4，IL
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13)等激活，表达高水平的CD206和CD301等，分泌白介素10(IL
‑
10)、前列腺素E2(PGE2)等抗炎因子。
[0004]TAM偏向M2型的极化状态是多种肿瘤的共同特征，M2型TAM可以通过多种机制促进肿瘤的发生、发展和转移，TAM可以趋向炎症部位，产生活性氧和活性氮等，联同其他免疫细胞共同营造一个致突变环境，随后通过分泌VEGF、PDGF等促进新血管形成，为恶变细胞供应营养物质并排出代谢废物，同时大量TAM被招募到肿瘤缺氧区加速恶性转变，并且TAM还通过分泌细胞分子、趋化因子和酶，并表达抑制性受体等多种途径抑制抗肿瘤免疫应答，最后，TAM通过预设转移灶、促进肿瘤细胞内渗和外渗，从而辅助肿瘤细胞向远端转移。
[0005]TAM的多重促肿瘤作用使其成为一个有前景的肿瘤免疫治疗的靶点，特别是将M2亚型转化为M1亚型的调控受到广泛研究，其抗肿瘤效果也已在临床试验中被证实。
[0006]CN111918967A公开了一种用于巨噬细胞极化的方法和组合物，所述组合物包括细胞外囊泡，所述细胞外囊泡包含核酸，所述核酸靶向基因，引起肿瘤相关巨噬细胞的巨噬细胞极化，但存在效率低及安全性问题。
[0007]综上所述，如何高效低毒地实现TAM向M1型极化仍然是本领域的一大挑战。

技术实现思路

[0008]针对现有技术的不足和实际需求，本专利技术提供一种调控巨噬细胞亚型转化的糖肽分子及其制备方法和应用，所述糖肽分子能够靶向性地在肿瘤部位富集，并响应肿瘤微环境发生剪切，剪切后片段趋向M2型巨噬细胞表面并发生自组装，组装体表面高密度的配体可与细胞膜受体发生多价结合，激活受体下游信号通路，从而实现M2型巨噬细胞向M1型的
转化。
[0009]为达上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0010]第一方面，本专利技术提供一种调控巨噬细胞亚型转化的糖肽分子，所述糖肽分子包括依次通过化学键共价偶联的靶向单元、响应单元、疏水单元和功能单元，所述功能单元包括特异性结合M2型巨噬细胞的单糖分子。
[0011]本专利技术采用生物相容性良好的糖肽分子作为实现巨噬细胞亚型转化的分子，降低材料的毒性及免疫原性，保证安全性，糖肽分子按功能化设计，如图1所示，实现糖肽分子在循环过程中的组织靶向性、组织高渗透性以及在靶组织内的响应性剪切，剪切后糖肽片段的M2型巨噬细胞趋向性以及自组装特性，从而实现了巨噬细胞亚型转化的特异性、精准性与高效性，同时避免在非靶组织引起免疫毒副作用。
[0012]本专利技术中，靶向单元可根据肿瘤组织特有蛋白灵活选择，因此，本专利技术提供的调控巨噬细胞亚型转变的糖肽分子适用于多种肿瘤类型，通过选用不同的多肽单元可实现多种肿瘤组织的靶向。
[0013]优选地，所述靶向单元包括特异性靶向肿瘤组织的多肽序列。
[0014]优选地，所述特异性靶向肿瘤组织的多肽序列包括SEQ ID No.1～5中的任意一种，优选为SEQ ID No.2所示的氨基酸序列。
[0015]SEQ ID No.1：RVG。
[0016]SEQ ID No.2：RGD。
[0017]SEQ ID No.3：CRGD。
[0018]SEQ ID No.4：CREKA。
[0019]SEQ ID No.5：CCRGDKGPDC。
[0020]优选地，所述响应单元包括被特异性剪切的多肽序列。
[0021]优选地，所述被特异性剪切的多肽序列包括SEQ ID No.6～11中的任意一种，优选为SEQ ID No.11所示的氨基酸序列。
[0022]SEQ ID No.6：GCRDGPQGIWGQDRCG。
[0023]SEQ ID No.7：DEVD。
[0024]SEQ ID No.8：GPA。
[0025]SEQ ID No.9：PLGYLG。
[0026]SEQ ID No.10：GPLGIAGQ。
[0027]SEQ ID No.11：PLGVR。
[0028]优选地，所述疏水单元包括含烷基的氨基酸，所述含烷基的氨基酸的分子式为C
n
H
2n
NO2，n为正整数。
[0029]优选地，所述烷基为直链烷烃或支链烷烃，优选为七碳直链烷烃。
[0030]本专利技术中，功能单元可根据M2巨噬细胞膜蛋白灵活选择，可根据膜受体决定所需的单糖类型，因此本专利技术提供的糖肽分子可针对M2型巨噬细胞的多种膜蛋白，通过分子的灵活设计选用不同的功能单元实现包括甘露糖受体(CD206)在内的多种蛋白的精准调控。
[0031]优选地，所述功能单元包括α
‑
D
‑
甘露糖甘露糖、β
‑
D
‑
甘露糖、α
‑
D
‑
半乳糖或β
‑
D
‑
半乳糖糖中的任意一种，优选为α
‑
D
‑
甘露糖。
[0032]优选地，所述靶向单元包括式Ⅰ所示的氨基酸序列。
[0033][0034]优选地，所述响应单元包括式II所示的氨基酸序列。
[0035][0036]优选地，所述疏水单元包括式Ⅲ所示的烷基链。
[0037][0038]优选地，所述功能单元包括式Ⅳ所示的结构。
[0039][0040]第二方面，本专利技术提供一种第一方面所述的调控巨噬细胞亚型转本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种调控巨噬细胞亚型转化的糖肽分子，其特征在于，所述糖肽分子包括依次通过化学键共价偶联的靶向单元、响应单元、疏水单元和功能单元；所述功能单元包括特异性结合M2型巨噬细胞的单糖分子。2.根据权利要求1所述的糖肽分子，其特征在于，所述靶向单元包括特异性靶向肿瘤组织的多肽序列；优选地，所述特异性靶向肿瘤组织的多肽序列包括SEQ ID No.1～5中的任意一种。3.根据权利要求1或2所述的糖肽分子，其特征在于，所述响应单元包括被特异性剪切的多肽序列；优选地，所述被特异性剪切的多肽序列包括SEQ ID No.6～11中的任意一种。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的糖肽分子，其特征在于，所述疏水单元包括含烷基的氨基酸；所述含烷基的氨基酸的分子式为C
n
H
2n
NO2，n为正整数；优选地，所述烷基为直链烷烃或支链烷烃。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的糖肽分子，其特征在于，所述功能单元包括α
‑
D
‑
甘露糖、β
‑
D
‑
甘露糖、α
‑
D

【专利技术属性】
技术研发人员：王浩，方晓红，赵永丹，安红维，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：