作为血红蛋白调节剂的吡唑类制造技术

本发明专利技术涉及吡唑衍生物、其在药物中的用途、包含其的组合物、用于其制备的方法和这样的方法中所用的中间体。更特别地，本发明专利技术涉及式(I)的HbS调节剂

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为血红蛋白调节剂的吡唑类本专利技术涉及吡唑衍生物、其在药物中的用途、包含其的组合物、用于其制备的方法和这样的方法中所用的中间体。更特别地，本专利技术涉及血红蛋白(Hb)，特别地镰状血红蛋白(HbS)的调节剂，及其在治疗由HbS介导的疾病，如镰状细胞病(SCD)中的用途。SCD是多系统病症。尽管保护HbS携带者免受疟疾感染(这可解释在地中海和非洲血统的人中SCD的高发病率)，但患有SCD的人遭受显著的医学并发症，包括慢性贫血、急性胸部综合征、中风、脾和肾功能障碍、疼痛危象和对细菌感染的易感性，并且受影响的那些人表现出早期死亡(AmJEpidemiol第151卷,No.9,2000,839-845)。此外，SCD是一个显著的、并且正在增长的全球健康问题。在2017年，估计每年大约300,000名婴儿生而患有镰状细胞贫血，并且到2050年这可能上升到400,000名。虽然SCD的早期诊断，加上治疗如青霉素预防、输血、羟基脲和造血干细胞移植可以改善一些SCD患者的存活和生活质量，但是需要方便(例如口服片剂)、有效和廉价的治疗(NEnglJMed2017,376(16),1561-1571)。Hb是红细胞(RBC)中的四聚体蛋白，其将氧从肺运输到组织和身体器官，并将二氧化碳从组织和身体器官返回到肺。Hb通过构象变化结合并释放氧：氧在其紧张(T)状态下不与Hb结合，而氧在其松弛(R)状态下与Hb结合。Hb的两种状态在变构调节下处于平衡，其中某些化合物如2,3-二磷酸甘油酸酯(2,3-BPG)、二氧化碳和质子源将Hb稳定在其脱氧T状态，而氧将Hb稳定在其氧化R状态(ContinEducAnaesthCritCarePain2012,12,251-256)。SCD的原因是称为HbS的β-珠蛋白基因的单基因突变，其中亲水谷氨酸残基βGlu6已被交换为疏水βVal6，从而在蛋白质的外部产生疏水区。在低氧条件下，HbS通过突变的βVal6聚合，由此一个HbS四聚体上的疏水区结合由来自相邻HbS四聚体的氨基酸残基β1Ala70、β1Phe85和β1Leu88形成的疏水腔。这些聚合物导致RBC失去其变形能力并且呈现镰刀状形状。镰刀形RBC不能通过狭窄的毛细血管，导致疼痛的血管闭塞危象，并且经历溶血，导致寿命缩短和贫血(ACSMedChemLett2017,8,321-326;NEnglJMed1997,337(11),762-769;Lancet2010,376,2018-2031)。治疗SCD的一种方法将是调节HbS的行为，以便将HbS保持在其R(即氧化)状态，从而防止聚合，因为HbS的聚合仅在HbS处于其T(即脱氧)状态时发生。除了用于治疗SCD之外，HbS调节剂会用于治疗将受益于HbS以其R状态存在的任何病症或状况，例如：与组织中的氧缺乏相关的病症或状况(例如，由于细胞中的氧水平低而对放射疗法和/或化学疗法有抗性的癌症)，或将受益于增加的组织氧化的病症或状况(例如，高山病和肺动脉瓣关闭不全(pulmonaryinsufficiency))。可能适用于尤其是SCD治疗的HbS调节剂是已知的。WO2013/102142和WO2013/102145分别公开了取代的苯甲醛和取代的杂芳基醛。然而，就其本质而言，这些醛是反应性物质并且实际上通过可逆的Schiff碱连接(即通过与可利用的氨基基团反应形成亚胺)共价结合到HbS。使用这样的反应性物质造成了对其它药理学过程的不期望改变或干扰的真正且实质的风险(即"脱靶"作用)，特别是在长期给药和以较高剂量水平给药的情况下。因此，持续需要提供作为良好药物候选物的新HbS调节剂，特别是采用非共价方法进行HbS调节的新HbS调节剂。根据本专利技术的第一方面，提供了式(I)的化合物(I)或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中X是氨基取代的萘啶或喹啉，其选自：其中所述萘啶的右手侧环任选被R1取代，并且其中所述喹啉的右手侧环任选独立地被一或二个R1取代；Y是CH或N；各R1独立地是卤素；CN；(C1-C4)烷基，其任选被OH取代；或CONR4R5；R2和R3与它们所连接到的碳原子一起形成含1或2个N的5元杂芳基，其任选被R6取代；或R2是H；OH；(C1-C4)烷基，其任选被OH或CO2R4取代；(C1-C4)烷氧基，其任选被OH或CO2R4取代；CO2R4；CONR4R5；SO2NR4R4；NR4SO2(C1-C4)烷基；或噁二唑酮；R3是H或卤素；各R4独立地是H或(C1-C4)烷基；各R5独立地是H；(C1-C4)烷基，其任选被OH、O(C1-C4)烷基或CO2R4取代；SO2(C1-C4)烷基；或(C3-C6)环烷基，其任选被OH取代；和R6是(C1-C4)烷基，其任选被OH、CO2R4或CONR4R5取代。以下描述了本专利技术的这种第一方面的许多实施方案(E1)，其中为方便起见E1与其相同。E1如上所定义的式(I)的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐。E2根据实施方案E1的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中X是氨基取代的喹啉，选自。E3根据实施方案E2的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中X是氨基取代的喹啉，选自。E4根据实施方案E3的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中X是氨基取代的喹啉。E5根据实施方案E3的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中X是氨基取代的喹啉，选自。E6根据实施方案E5的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中X是氨基取代的喹啉。E7根据实施方案E1的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中X是氨基取代的萘啶，其选自：。E8根据实施方案E7的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中X是氨基取代的萘啶。E9根据实施方案E1至E8中任一项的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中各R1独立地是F，Cl，Br，CN，CH3或CONH2。E10根据实施方案E9的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中各R1独立地是F，Cl或CONH2。E11根据实施方案E10的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中各R1是F。E12根据实施方案E1至E11中任一项的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中Y是CH。E13根据实施方案E1至E11中任一项的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181129 US 62/772815;20191016 US 62/9157841.式(I)的化合物

(I)
或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X是氨基取代的萘啶或喹啉，其选自：



其中所述萘啶的右手侧环任选被R1取代，并且其中所述喹啉的右手侧环任选独立地被一或二个R1取代；
Y是CH或N；
各R1独立地是卤素；CN；(C1-C4)烷基，其任选被OH取代；或CONR4R5；
R2和R3与它们所连接到的碳原子一起形成含1或2个N的5元杂芳基，其任选被R6取代；或
R2是H；OH；(C1-C4)烷基，其任选被OH或CO2R4取代；(C1-C4)烷氧基，其任选被OH或CO2R4取代；CO2R4；CONR4R5；SO2NR4R4；NR4SO2(C1-C4)烷基；或噁二唑酮；
R3是H或卤素；
各R4独立地是H或(C1-C4)烷基；
各R5独立地是H；(C1-C4)烷基，其任选被OH、O(C1-C4)烷基或CO2R4取代；SO2(C1-C4)烷基；或(C3-C6)环烷基，其任选被OH取代；和
R6是(C1-C4)烷基，其任选被OH、CO2R4或CONR4R5取代。


2.权利要求1的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中X是选自以下的氨基取代的喹啉：

。


3.权利要求2的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中X是选自以下的氨基取代的喹啉：

。


4.权利要求3的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中X是下述的氨基取代的喹啉：

。


5.权利要求3的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中X是下述的氨基取代的喹啉：

。


6.权利要求1的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中X是选自以下的氨基取代的萘啶：

。


7.权利要求1至6中任一项的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中各R1独立地是F，Cl，Br，CN，CH3或CONH2。


8.权利要求7的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中各R1独立地是F、Cl或CONH2。


9.权利要求1至8中任一项的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中Y是CH。


10.权利要求1至8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是N。


11.权利要求9或权利要求10的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中R2和R3与它们所连接到的碳原子一起形成5元杂芳基，该5元杂芳基选自

。


12.权利要求11的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中R2和R3与它们所连接到的碳原子一起形成吡唑基，该吡唑基选自

。


13.权利要求9的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中R2是被CO2R4取代的(C1-C4)烷基；被CO2R4取代的(C1-C4)烷氧基；CO2R4；CONR4R5；SO2NR4R4；或噁二唑酮。


14.权利要求10的化合物或其互变异构体，或所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中R2是H；OH；被OH取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·戈帕尔萨米，A·V·纳拉亚南，A·卡西米罗加西亚，崔哲皓，D·赫普沃思，D·W·彼得罗夫斯基，H·G·亚拉，J·贾斯蒂，L·R·罗伯茨，L·H·琼斯，M·D·帕里克，陈明珠，O·O·法迪伊，R·P·小罗宾逊，R·L·道，S·卡布拉尔，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：美国;US