吗啡喃衍生物制造技术

使用以下通式(I)所示的吗啡喃衍生物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物作为抗焦虑药、抗抑郁药等。(式中，R

【技术实现步骤摘要】
吗啡喃衍生物本申请是申请号为201680016083.0、申请日为2016年3月17日、专利技术名称为“吗啡喃衍生物”的专利技术申请的分案申请。
本专利技术涉及具有阿片δ受体激动剂作用的吗啡喃衍生物。
技术介绍
阿片结合于阿片受体而发挥效果，阿片受体存在μ、δ、κ这3个亚型。已知μ、δ、κ这3个亚型中的任一者的激动剂均具有镇痛作用。但是，作为对阿片μ受体亲和性高的激动剂的吗啡具有强效的镇痛作用，另一方面，具有依赖性、药物滥用、耐性、呼吸抑制、消化道运动抑制所致的便秘、恶心呕吐、血压下降、心动过慢、咳嗽反射抑制、瞌睡等副作用。作为阿片κ受体的选择性激动剂的依他佐辛具有强镇痛作用，虽然依赖性、耐性、嗜睡、便秘、呼吸抑制为轻度，但确认了发汗、恶心呕吐、口渴。另一方面，已知若将阿片δ受体活化，则带来镇痛、抗抑郁和抗焦虑效果。例如，已知作为阿片δ受体的内源性配体的脑啡肽具有镇痛作用。另外，已知在受体缺损小鼠中发生焦虑样和抑郁样行为的增加(非专利文献1)、脑啡肽-δ受体系统的亢进与情绪调节有关(非专利文献2)。进而，在大鼠、小鼠的各种焦虑和抑郁模型中，由于各种δ受体激动剂的抗抑郁·抗焦虑样作用被δ受体拮抗剂拮抗，因此，显示了作为δ受体选择性激动剂的抗抑郁·抗焦虑药的有用性(非专利文献3～7、专利文献1、专利文献2)。可以期待选择性活化阿片δ受体的激动剂不具有或几乎不具有通过阿片μ受体、阿片κ受体的活化而出现的副作用。此外，暗示了δ受体的活化对帕金森氏病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病、缺血、中风、排尿障碍、HIV感染、酒精依赖症、糖尿病等的改善效果(非专利文献8)。迄今为止，作为阿片δ激动剂，报告了各种化合物，其镇痛作用、抗抑郁作用和抗焦虑作用得到证实(专利文献1～6、非专利文献9)。应予说明，报告了SNC80、BW373U86等一部分阿片δ激动剂诱发痉挛(非专利文献5、6和10)。作为抗抑郁药，除传统的三环系抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂以外，还开发了四环系抗抑郁药、三唑并吡啶系抗抑郁药，近年来，频繁使用选择性血清素再摄取抑制剂(SelectiveSerotoninReuptakeInhibitors：SSRI)、血清素·去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin-noradrenalinereuptakeinhibitor：SNRI)、去甲肾上腺素激动性·特异性血清素激动性抗抑郁药(NoradrenergicandSpecificSerotonergicAntidepressant：NaSSA)。然而，对于任一抗抑郁药，在以缓解率观察时有效性均并不高。另外，服用开始后早期的攻击性的亢进、年轻患者的自杀意念、自杀企图的风险增加等，其有用性受到限制。作为抗焦虑药，广泛使用苯并二氮杂系药物，但对于该系统的药物，由于常用量的依赖性、催眠作用、肌肉松弛、镇静、认知功能降低等有害作用，因此存在难以用于高龄者、全身状态差的患者等未解决的问题。最近，作为抗抑郁药开发的SSRI、SNRI虽然对各种焦虑障碍也扩大了适应性，但没有速效性，还出现有害作用。另外，巴比妥酸等麻醉药也具有抗焦虑作用，但有效量和致死量接近，是危险的药剂。因此，期望开发出以与目前使用的药剂不同的作用机制发挥效果且副作用和安全性更进一步得到改善的抗焦虑药、抗抑郁药。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特表2006-522775专利文献2：WO2001/046192专利文献3：WO2008/001859专利文献4：WO2013/035833专利文献5：WO2014/021273专利文献6：WO2014/136305非专利文献非专利文献1：NatureGenetics2000,25,195非专利文献2：Neuroscience2005,135,305非专利文献3：J.Pharmacol.Exp.Ther.2011,338,195非专利文献4：TrendsinNeurosciences2013,36,195非专利文献5：BehaviouralBrainResearch2011,223,271非专利文献6：Neuropharmacology,2013,67,485非专利文献7：CurrentNeuropharmacology,2012,10,231非专利文献8：Psychopharmacology(Berl)2013,228,1非专利文献9：Tetrahedron,2011,67,6682非专利文献10：TheInternationalNarcoticsResearchConference2014,July13,2014
技术实现思路
本专利技术的课题在于提供有效性高且依赖性、耐性、呼吸抑制、便秘、恶心呕吐、血压降低、心动过慢、咳嗽反射抑制、催眠作用、肌肉松弛、镇静、认知功能降低、发汗、口渴等有害作用少、安全的抗焦虑药、抗抑郁药、镇痛药、帕金森氏病治疗药和尿频·尿失禁治疗药。本专利技术的课题在于提供还能够同时发挥抗抑郁作用、抗焦虑作用、镇痛作用的安全的药剂，对受困于抑郁、焦虑、疼痛的患者提供福音。而且，本专利技术的课题在于提供能够以一种药剂同时治疗抑郁、焦虑、疼痛并能够安全地通过口服或注射进行给药(例如皮下注射)的药剂。(1)本专利技术涉及以下的通式(I)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物。(式中，R1表示氢；C1-10烷基；C6-10芳基；C2-6烯基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；C3-6环烷基；或杂芳基部分含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基，R2表示含有选自N、O和S中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、并进一步被至少1个氧代基取代的杂环，在此，R2介由作为R2的环构成原子的碳原子与Y键合，R3、R4和R5相同或不同，表示氢；羟基；卤素；氰基；氨甲酰基；C1-6烷氧基；C6-10芳氧基；C1-6烷酰基氧基；硝基；氨基；C1-8烷基氨基；C6-10芳基氨基或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，R6a和R6b相同或不同，表示氢；氟或羟基，或者R6a和R6b一起表示＝O，R7和R8相同或不同，表示氢；氟或羟基，R9和R10相同或不同，表示氢；C1-6烷基；C6-10芳基；含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；杂芳基部分含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基或C2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.以下通式(I)所示的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，/n

【技术特征摘要】
20150317 JP 2015-0540791.以下通式(I)所示的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，



式中，R1表示氢，C1－10烷基，C6－10芳基，C2－6烯基，环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基，芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，C3－6环烷基，或杂芳基部分含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基，
R2表示含有选自N、O和S中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、并进一步被至少1个氧代基取代的杂环，
在此，R2介由作为R2的环构成原子的碳原子与Y键合，
R3、R4和R5相同或不同，表示氢、羟基、卤素、氰基、氨甲酰基、C1－6烷氧基、C6－10芳氧基、C1－6烷酰基氧基、硝基、氨基、C1－8烷基氨基、C6－10芳基氨基或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，
R6a和R6b相同或不同，表示氢、氟或羟基，或者R6a和R6b一起表示＝O，
R7和R8相同或不同，表示氢、氟或羟基，
R9和R10相同或不同，表示氢，C1－6烷基，C6－10芳基，含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基，芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，杂芳基部分含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基，环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基，或C2－6烯基，
X表示O或CH2，
而且，Y表示C(＝O)，
其中，R1的C1－10烷基，环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分，芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分，以及杂芳基部分含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自下述基团中的至少1个取代基取代：卤素、羟基、C1－6烷氧基、C6－10芳氧基、C1－6烷酰基、C1－6烷酰基氧基、羧基、烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基、被1～6个卤素取代的C1－6烷氧基、芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基，
而且，R1的C6－10芳基，芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分，R3、R4和R5的C6－10芳氧基的芳基部分，和C6－10芳基氨基的芳基部分，以及R9和R10的C6－10芳基，含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基，芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分，和杂芳基部分含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的杂芳基部分可以被选自下述基团中的至少1个取代基取代：C1－6烷基、C1－6烷氧基、C1－6烷酰基氧基、羟基、烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基、卤素、硝基、氰基、被1～3个卤素取代的C1－6烷基、被1～3个卤素取代的C1－6烷氧基、苯基、含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基、苯氧基、烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基、亚甲基二氧基，
R2的杂环除氧代基以外，还可以具有所述的R1的C6－10芳基可以具有的取代基，
进而，R1为C1－10烷基时，可以被NR11R12取代，在此，R11和R12相同或不同，为氢，C1－10烷基，或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，或者R11、R12、与R11和R12所键合的氮原子、进而根据需要与1～2个杂原子可以一起形成5～7元环，此外，R1的芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被选自苯基或被1～3个卤素取代的C1－6烷基中的至少1个取代基取代。


2.根据权利要求1所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R1为C1－10烷基，环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基，或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基。


3.根据权利要求1或2所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R1为环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基。


4.根据权利要求1所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R1为被羟基取代的C2－6烷基、被1～6个卤素取代的C1－6烷基、或被C1－6烷氧基取代的C2－6烷基。


5.根据权利要求1所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R1为烯丙基、氟丙基、2－(吡啶－3－基)乙基、2－(甲基磺酰基)乙基或2－(氨基磺酰基)乙基。


6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为含有选自N、O和S中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、并进一步被至少1个氧代基取代的5～7元的杂环，或者对该杂环稠合苯环而成的杂环。


7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为可以被1～4个取代基取代的吡啶1－氧化物，所述取代基选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基。


8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为吡啶1－氧化物。


9.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为可以被1～4个取代基取代的吡啶－2(1H)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基。


10.根据权利要求1～6或权利要求9中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为吡啶－2(1H)－酮、1－C1－6烷基吡啶－2(1H)－酮、或6－C1－6烷基吡啶－2(1H)－酮。


11.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为可以被1～4个取代基取代的吡啶－4(1H)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基。


12.根据权利要求1～6或权利要求11中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为吡啶－4(1H)－酮或1－C1－6烷基吡啶－4(1H)－酮。


13.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为可以被1～3个取代基取代的哒嗪－3(2H)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基。


14.根据权利要求1～6或权利要求13中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为哒嗪－3(2H)－酮。


15.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为可以被1～3个取代基取代的吡嗪－2(1H)－酮，所述取代基选自C1－10烷基和被1～3个氟取代的C1－10烷基。


16.根据权利要求1～6或权利要求15中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为吡嗪－2(1H)－酮。


17.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为可以被1～3个取代基取代的4H－吡喃－4－酮或2H－吡喃－2－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基。


18.根据权利要求1～6或权利要求17中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为4H－吡喃－4－酮或2H－吡喃－2－酮。


19.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为可以被1～3个取代基取代的喹啉－2(1H)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基。


20.根据权利要求1～6或权利要求19中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为喹啉－2(1H)－酮。


21.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为可以被1～3个取代基取代的嘧啶－4(3H)－酮或嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基。


22.根据权利要求1～6或权利要求21中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为嘧啶－4(3H)－酮或嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮。


23.根据权利要求1～22中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，X为CH2。


24.根据权利要求1～23中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R3和R4中，一个为羟基，另一个为氢。


25.根据权利要求1～23中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R3为卤素、氰基、氨甲酰基、C1－6烷氧基、C1－6烷酰基氧基、氨基或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，R4为氢或羟基，R5为氢。


26.根据权利要求1～23中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R3为羟基、氨甲酰基或C1－6烷酰基氧基，R4为氢，R5为氢。


27.根据权利要求1～23中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R3为羟基，R4为氢，R5为氢。


28.根据权利要求1～23中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R3、R4和R5均为氢。


29.根据权利要求1～28中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R6a、R6b、R7、R8、R9和R10均为氢。


30.根据权利要求1所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R5、R6a、R6b、R7、R8、R9和R10为氢，
R1为氢，C1－6烷基，C2－6烯基，环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基，或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，
R2为含有选自N、O和S中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、并进一步被至少1个氧代基取代的5～7元的杂环或者对该杂环稠合苯环而成的杂环，
在此，R2介由作为R2的环构成原子的碳原子与Y键合，
R3和R4相同或不同，为氢、羟基、卤素、氰基、氨甲酰基、C1－6烷氧基、C6－10芳氧基、C1－6烷酰基氧基、氨基、或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，
X为CH2，
而且，Y为C(＝O)，
其中，R1的C1－6烷基，环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分，或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自下述基团中的至少1个取代基取代：卤素、羟基、C1－6烷氧基、C6－10芳氧基、C1－6烷酰基、C1－6烷酰基氧基、羧基、烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基、被1～6个卤素取代的C1－6烷氧基、芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基，
而且，R1的芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分，R3和R4的C6－10芳氧基的芳基部分可以被选自下述基团中的至少1个取代基取代：C1－6烷基、C1－6烷氧基、C1－6烷酰基氧基、羟基、烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基、烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基、卤素、硝基、氰基、被1～3个卤素取代的C1－6烷基、被1～3个卤素取代的C1－6烷氧基、苯基、含有选自N、O和S中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基、苯氧基、烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基、亚甲基二氧基，
R2的杂环除氧代基以外，还可以具有上述的R1的芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分可以具有的取代基，
进而，R1的芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被至少1个取代基取代，该取代基选自苯基或被1～3个卤素取代的C1－6烷基。


31.根据权利要求1或权利要求30所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R1为C1－6烷基，环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基，或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基。


32.根据权利要求1、权利要求30或权利要求31所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R1为环烷基烷基，即，环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基。


33.根据权利要求1或权利要求30所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R1为被羟基取代的C2－6烷基、被1～6个卤素取代的C1－6烷基、或被C1－6烷氧基取代的C2－6烷基。


34.根据权利要求1或权利要求30所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R1为烯丙基、氟丙基、2－(吡啶－3－基)乙基、2－(甲基磺酰基)乙基或2－(氨基磺酰基)乙基。


35.根据权利要求1或权利要求30～34中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为可以被取代基取代的吡啶1－氧化物、吡啶－2(1H)－酮、吡啶－4(1H)－酮、哒嗪－3(2H)－酮、吡嗪－2(1H)－酮、4H－吡喃－4－酮、2H－吡喃－2－酮、喹啉－2(1H)－酮、嘧啶－4(3H)－酮或嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基。


36.根据权利要求1或权利要求30～35中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为可以被1～4个取代基取代的吡啶1－氧化物，所述取代基选自C1－10烷基和被1～3个氟取代的C1－10烷基。


37.根据权利要求1或权利要求30～36中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为吡啶1－氧化物。


38.根据权利要求1或权利要求30～35中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为可以被1～4个取代基取代的吡啶－2(1H)－酮，所述取代基选自C1－10烷基和被1～3个氟取代的C1－10烷基。


39.根据权利要求1或权利要求30～35中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为吡啶－2(1H)－酮、1－C1－6烷基吡啶－2(1H)－酮、或6－C1－6烷基吡啶－2(1H)－酮。


40.根据权利要求1或权利要求30～35中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为可以被1～4个取代基取代的吡啶－4(1H)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基。


41.根据权利要求1、权利要求30～35或权利要求40中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为吡啶－4(1H)－酮或1－C1－6烷基吡啶－4(1H)－酮。


42.根据权利要求1或权利要求30～35中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为可以被1～3个取代基取代的哒嗪－3(2H)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的C1－10烷基和未被取代的C1－10烷基。


43.根据权利要求1、权利要求30～35或权利要求42中任一项所述的化合物的溶剂化物、该化合物的药学上允许的盐的溶剂化物、该化合物的互变异构体的溶剂化物、或该化合物的互变异构体的药学上允许的盐的溶剂化物，其中，R2为哒嗪－3(2H)－酮。


44.根据权利要求1或权利要求30...

【专利技术属性】
技术研发人员：长濑博，藤井秀明，斋藤显宜，中田惠理子，广濑雅朗，大井勋，林田康平，
申请(专利权)人：日本化学药品株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP