利拉利汀在制备缓解化疗所致肠道毒性的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了利拉利汀在制备缓解化疗所致肠道毒性的药物中的应用。本发明专利技术发现，利拉利汀能够显著回调化疗药物伊立替康诱导的大鼠体重降低，显著缓解伊立替康导致的大鼠腹泻及肠道损伤，显著改善大鼠肠道屏障功能，显著缓解伊立替康导致的肠道毒性。因此，在肿瘤化疗过程中，可以联合利拉利汀干预缓解临床化疗所致肠道毒性。

【技术实现步骤摘要】
利拉利汀在制备缓解化疗所致肠道毒性的药物中的应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及利拉利汀在制备缓解化疗所致肠道毒性的药物中的应用。
技术介绍
癌症是一类严重危害人类生命健康的常见病、多发病，已成为导致死亡的“头号杀手”。化疗仍是癌症治疗的主要手段之一，然而由于化疗具有非选择性，加上抗肿瘤药应用剂量大、疗程长且多采用联合用药，极易引起腹泻、消化道溃疡、肠梗阻等胃肠道毒副反应，最终导致恶性营养不良及恶病质，重者可导致休克死亡。化疗所致肠道毒性发生率约40％，是化疗过程中最常见的不良反应，已成为癌症治疗被迫中断及药物撤市的主要原因之一，然而目前对于化疗所致胃肠道损伤仍缺少有效的干预手段。因此，开发有效缓解化疗所致肠道毒性的策略及干预手段具有重要的临床实用意义。伊立替康(CPT-11，Irinotecan)是DNA拓扑异构酶I抑制剂，用于标准化治疗及术后转移性结直肠癌的治疗，其与五氟尿嘧啶、亚叶酸联合用于转移性结直肠癌的一线治疗。同时，伊立替康对肺癌、乳腺癌、胰腺癌等也有一定疗效。虽然其在癌症化疗上表现突出，但该药存在迟发性腹泻、恶心、呕吐等严重胃肠道毒副反应。临床调查研究显示，40％以上接受伊立替康治疗的患者会出现3-4度腹泻，进而导致化疗方案提前中止。胃肠道毒副反应已成为限制伊立替康临床应用的主要因素。利拉利汀是一种治疗Ⅱ型糖尿病的药物，目前未见其可以缓解化疗所致肠道毒性的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供利拉利汀在制备缓解化疗所致肠道毒性的药物中的应用。本专利技术上述目的通过如下技术方案实现：利拉利汀在制备缓解化疗所致肠道毒性的药物中的应用。进一步地，所述化疗的药物为伊立替康。一种用于缓解化疗所致肠道毒性的药物制剂，活性成分为利拉利汀。进一步地，上述药物制剂还含有药学上可以接受的辅料，制成药学上可以接受的剂型。更进一步地，所述辅料为固体、液体或半固体辅料。更进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊、颗粒剂、口服液和注射剂。更进一步地，所述化疗的药物为伊立替康。有益效果：本专利技术发现，利拉利汀能够显著回调化疗药物伊立替康诱导的大鼠体重降低，显著缓解伊立替康导致的大鼠腹泻及肠道损伤，显著改善大鼠肠道屏障功能，显著缓解伊立替康导致的肠道毒性。因此，在肿瘤化疗过程中，可以联合利拉利汀干预缓解临床化疗所致肠道毒性。附图说明图1为利拉利汀干预对伊立替康导致大鼠体重降低的影响，其中(A)为在药物处理期间各组大鼠每天2次的体重变化，(B)为实验第7天各组大鼠处死前体重变化，双侧非配对t检验，***P<0.001；图2为利拉利汀干预对伊立替康导致大鼠腹泻的影响，其中(A)为在药物处理期间各组大鼠每天2次的腹泻情况，(B)为实验第7天各组大鼠处死前腹泻情况，双侧非配对t检验，**P<0.01，***P<0.001；图3为利拉利汀干预对伊立替康导致大鼠结肠组织损伤的影响。具体实施方式下面具体介绍本专利技术实质性内容，但并不以此限定本专利技术的保护范围。一、实验材料1、动物雄性SD大鼠，6-8周，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号：SCXK(Zhe)2019-0001。适应性培养后用于试验。2、试剂(1)盐酸伊立替康原料购自连云港杰瑞药业有限公司，根据文献方法(HuangQinDecoctionAttenuatesCPT-11-InducedGastrointestinalToxicitybyRegulatingBileAcidsMetabolismHomeostasis.Frontiersinpharmacology,2017)制备盐酸伊立替康注射剂：超纯水加热至70-90℃，分别加入盐酸伊立替康(20mg/mL，CPT-11)、乳酸(0.9mg/mL)、山梨醇(45mg/mL)，加热5-10min充分溶解至澄清透明，冷却至室温，用NaOH溶液(1.0M)调节PH至3.5，经0.22μm滤膜过滤后避光保存备用。其中，乳酸、山梨醇购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。(2)利拉利汀(Linag)原料购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司，其溶液制备如下：将利拉利汀原料溶于含0.2％(v/v)KolliphorHS15的水溶液中，利拉利汀浓度为0.3mg/mL。其中，KolliphorHS15购自上海协泰化工有限公司。3、仪器尼康荧光显微镜(NikonTS100,Japan)购自日本尼康株式会社，电子天平(TD50002A)购自邦西仪器科技(上海)有限公司。二、实验方法1、动物实验所有动物实验及章程均按照“美国国立卫生研究院实验室护理和使用指南”执行，并被中国药科大学动物伦理委员会批准，许可证号：SYXK2018-0019。依据实验室标准方法将28只SD大鼠在正常条件下饲养一周(24±2℃,12/12hdark/lightcycle)，使其充分适应环境。随机将大鼠分为3组，分别为对照组(Control,vehicle,n＝10)、模型组(CPT-11,120mg/kg/d,n＝9)、给药组(CPT-11(120mg/kg/d)+Linag(3mg/kg/d),n＝9)。大鼠于实验第1天开始对照组和模型组分别灌胃给予对应体积的Linag载体溶剂，给药组给予灌胃Linag3mg/kg/d，连续6天。实验第3、4连续两天，对照组尾静脉注射对应体积的CPT-11载体溶剂，模型组和给药组尾静脉注射CPT-11120mg/kg/d，注射药物期间需缓慢进行，注射时间需大于10min。每天2次观察腹泻情况并进行评分，同时称量并记录大鼠体重变化。第7天采集结肠组织样本，生理盐水洗净后置于10％福尔马林备用。腹泻评分依据参考文献进行(A.Kurita,S.Kado,N.Kaneda,M.Onoue,S.Hashimoto,T.Yokokura,Modifiedirinotecanhydrochloride(CPT-11)administrationscheduleimprovesinductionofdelayed-onsetdiarrheainrats.Cancerchemotherapyandpharmacology46,211-220(2000).)，每日观察腹泻情况两次(9am、4pm)并进行评分。腹泻评分方法具体如下：0分：大便正常；1分：轻度腹泻，大便可见轻微湿软；2分：中度腹泻，大便较湿且不成形并且有轻度肛周着色；3分：重度腹泻，水样便并伴有重度肛周着色。2、组织病理性检查固定于10％福尔马林的大鼠结肠组织，送南京中西医结合医院病理科按照常规方法进行组织病理学检查。组织经常规实验流程石蜡包埋、切片、HE染色(苏木精-伊红染色法)等，置尼康光学显微镜下观察组织病理形态学变化并进行拍照。三、数据处理<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.利拉利汀在制备缓解化疗所致肠道毒性的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.利拉利汀在制备缓解化疗所致肠道毒性的药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述化疗的药物为伊立替康。


3.一种用于缓解化疗所致肠道毒性的药物制剂，其特征在于：活性成分为利拉利汀。


4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于：还含有药学上可以接受的辅料，制成...

【专利技术属性】
技术研发人员：许风国，王笛，李丹婷，田媛，张尊建，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32