【技术实现步骤摘要】
NMDA受体拮抗剂及其用途
本专利技术涉及NMDA受体拮抗剂及其用途。
技术介绍
NMDA型谷氨酸受体(NMDAR)是一种配体门控离子通道。该受体在体内可以被中枢神经内最重要的兴奋性神经递质谷氨酸所激活，从而介导突触间兴奋性信号的传导。NMDAR的离子通道开放后，对Ca2+、K+、Na+等阳离子的通透性增强，产生兴奋性突触后电位，引发一系列生理生化反应。通常静息状态下，NMDAR被Mg2+以电压依赖的方式阻断。神经细胞膜去极化则能解除Mg2+对NMDAR离子通道的阻滞作用，再与相应配体结合后，NMDAR方可被激活，所以NMDAR激活受到膜电位和配体的双重调控。功能完备的NMDAR由4个亚基组成。目前发现的大多数天然NMDAR由两个GluN1和两个GluN2(或GluN3)构成。NMDAR功能有明显的亚型依赖性。GluN1是形成NMDAR的基本亚型。GluN2和GluN3则作为调节亚型辅助GluN1，使NMDAR具有多元化的功能。因此NMDAR特性取决于GluN2或者GluN3的亚型。具有不同GluN2亚型的NMDAR...
【技术保护点】
1.下式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物：/n
【技术特征摘要】
1.下式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物：
式中：
环A为取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环；
环B为取代或未取代、饱和或不饱和的3-10元碳环；
R2为取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的6-14元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的4-10元杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，
环A含有1或2个选自N和O的杂原子；优选地，环A的环原子数为5-8个；优选地，环A任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NRaRb、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述Ra和Rb各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；和/或
环B为5-8元饱和碳环；优选地，环A为6元饱和碳环；优选地，环B任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NRaRb、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述Ra和Rb各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；和/或
R2为3-8元环烷基或6-14元芳基，优选为苯基或萘基；优选地，R2任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NRaRb、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述Ra和Rb各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，
环A含有1个N原子和1个O原子，环A的环原子数为5-8个，且环A任选地被1-3个C1-C4烷基取代；
环B为5-8元饱和碳环，且环B任选地被1-3个C1-C4烷基取代；
R2为6-14元芳基，优选为苯基，且R2任选地被1-3个选自C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代。
4.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述式I化合物具有下式II所示结构：
式中：
X1为NH或O；
X2为NH或O；
各R1独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NRaRb、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述Ra和Rb各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；
R2如权利要求1所定义；
各R4独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NRaRb、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述Ra和Rb各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；
n和m各自独立为1-3的整数；
o和p各自独立为0、1、2或3。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，
R1选自羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基和C2-C4炔基；优选地，R1为C1-C4烷基；和/或
o为0、1或2；和/或
R2为3-8元环烷基或6-14元芳基，优选为苯基或萘基；优选地，R2任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NRaRb、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述Ra和Rb各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；优选地，R2任选地被1-3个选自C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代；和/或
各R4独立为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；优选地，各R4独立为C1-C4烷基；和/或
p为0、1或2。
6.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述式II化合物具有下式III所示结构：
式中：
X1为NH或O；
X2为NH或O；
各R1独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NRaRb、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述Ra和Rb各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；
R2如权利要求4所定义；
各R4如权利要求4所定义；
o和p各自独立为0-3的整数。
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，
各R1独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基和C2-C4炔基；优选地，R1为C1-C4烷基；和/或
o为0、1或2；和/或
R2为3-8元环烷基或6-14元芳基，优选为苯基或萘基；优选地，R2任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NRaRb、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述Ra和Rb各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；优选地，R2任选地被1-3个选自C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代；和/或
各R4独立为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；优选地，各R4独立为C1-C4烷基；和/或
p为0、1或2。
8.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述式III化合物具有下式IV所示结构：
式中：
R1如权利要求6所定义；
各R3独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NRaRb、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱继东，陈椰林，耿泱，曹恒义，李世云，李子文，王秋艳，苏桐慧，付朝颖，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31
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