NMDA受体拮抗剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及NMDA受体拮抗剂及其用途。本发明专利技术的NMDA受体拮抗剂为下式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，式中，环A、环B和R

【技术实现步骤摘要】
NMDA受体拮抗剂及其用途
本专利技术涉及NMDA受体拮抗剂及其用途。
技术介绍
NMDA型谷氨酸受体(NMDAR)是一种配体门控离子通道。该受体在体内可以被中枢神经内最重要的兴奋性神经递质谷氨酸所激活，从而介导突触间兴奋性信号的传导。NMDAR的离子通道开放后，对Ca2+、K+、Na+等阳离子的通透性增强，产生兴奋性突触后电位，引发一系列生理生化反应。通常静息状态下，NMDAR被Mg2+以电压依赖的方式阻断。神经细胞膜去极化则能解除Mg2+对NMDAR离子通道的阻滞作用，再与相应配体结合后，NMDAR方可被激活，所以NMDAR激活受到膜电位和配体的双重调控。功能完备的NMDAR由4个亚基组成。目前发现的大多数天然NMDAR由两个GluN1和两个GluN2(或GluN3)构成。NMDAR功能有明显的亚型依赖性。GluN1是形成NMDAR的基本亚型。GluN2和GluN3则作为调节亚型辅助GluN1，使NMDAR具有多元化的功能。因此NMDAR特性取决于GluN2或者GluN3的亚型。具有不同GluN2亚型的NMDAR在离子的通透性、Mg2+阻滞作用敏感性、拮抗剂敏感性、激动剂的亲合性和通道动力学性质等方面有较大差异。NMDAR分子结构复杂，各种亚型在时空分布和药理学特性上具有特异性。其数量、构成和分布在不同发育时期、不同脑区呈现动态变化，参与诸多生理活动，为复杂的神经活动提供分子基础，从而保证了神经网络的正常活动。NMDAR的整合、定位、回收、以及突触内外的分布等过程依赖于神经活动的调节，其功能稳态被打破和众多脑疾病高度相关，比如抑郁症、精神分裂症、癫痫等。抑郁症是一种严重的精神类疾病，主要表现是情绪消沉，自卑抑郁，甚至患者有自杀的倾向。目前治疗抑郁症的主要药物是SSRI/SSNI(selectiveserotonin/norepinephrinereuptakeinhibitors)。但此类药对近三分之一的患者没有疗效，且普遍存在起效慢、甚至增加患者自杀倾向等缺陷。这些问题说明了单胺系统可能不是抑郁症的直接原因。早年证据表明，NMDAR拮抗剂(包括AP-7和MK-801)在小鼠中产生抗抑郁的效果。近年来研究发现静脉注射亚麻醉剂量的NMDAR拮抗剂氯胺酮能在数小时内迅速缓解抑郁症的症状，并且效果能维持至少一周。而氯胺酮作为一种良好的麻醉剂已经被运用于医学上超过50年，为临床的使用提供了可靠的安全数据。因此，NMDAR是快速抗抑郁药物的靶点。精神分裂症是一种较为常见的严重精神病，发病率约占人口总数的1％。该病多在青春期晚期发病，主要包括阳性、阴性以及认知功能障碍三大类症状。20世纪70年代，因为拮抗多巴胺D2受体的药物能治疗精神分裂的部分症状，并且安非他明(增多突触多巴胺的浓度)可诱发精神分裂的症状，所以认为多巴胺亢奋可能是精神分裂症的发病原因。但是多巴胺亢奋假说不能解释阴性症状和认知障碍，并且精神分裂患者的尸检结果发现纹状体的多巴胺以及相应受体并没有改变，所以也有人认为多巴胺亢奋不是导致精神分裂的直接原因。NMDAR拮抗剂phencyclidine和氯胺酮不仅能使健康人产生精神分裂的类似的三大类症状，也会加重精神分裂患者的病症。NMDAR拮抗剂亦能在啮齿类模型动物中诱导出精神分裂的类似症状，如提升大鼠的活动能力、抑制社交行为等。精神分裂病人尸检结果也显示前额叶皮层的NMDA不同的亚基发生了不同的变化。基于以上现象，近年NMDA受体功能低下导致精神分裂的假说开始引起广泛关注，以NMDAR为靶点的药物也有可能用于精神分裂症的治疗。癫痫是一种慢性的、反复发作的、短暂脑功能失调的神经疾病，由神经元高度同步化异常放电引起，目前病因尚不明确。以往对癫痫机制以及抗癫痫药物的研究主要集中在抑制性神经递质GABA以及相关的受体。但近期诸多研究发现NMDAR的活性和表达在癫痫患者体内发生改变，而且临床试验显示NMDAR拮抗剂有抗癫痫的效果，常用的抗癫痫药物对NMDAR的功能也有影响。人类遗传学证据也表明NMDAR的突变可以导致某些类型的癫痫。兴奋性和抑制性的神经元上均存在NMDAR，不同神经元上NMDAR的活性变化可能会使脑活动产生截然相反的结果。事实上，在癫痫病人脑内发现兴奋性和抑制性神经传导发生改变，所以针对不同神经元的上NMDAR的活性变化情况，有的放矢的开发相应药物，有可能为治疗癫痫提供新的工具。此外，由于NMDAR在突触可塑性和兴奋性神经毒性上具有关键意义，因此其功能异常也与导致认知障碍的多种神经退行性疾病高度相关，如阿尔兹海默症、帕金森症和亨廷顿舞蹈症等。人类自身免疫产生的NMDA受体抗体会干扰NMDA受体正常的功能，导致精神分裂症状，产生抗NMDA受体脑炎，NMDAR可作为潜在靶标开发此类疾病的对应药剂。NMDA受体同时也是麻醉、镇静和镇痛(人用或者兽用)的靶标蛋白，其潜力受到长期多方关注。
技术实现思路
本专利技术第一方面提供下式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物：式中：环A为取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环；环B为取代或未取代、饱和或不饱和的3-10元碳环；R2为取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的6-14元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的4-10元杂环基。本专利技术第二方面提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本文任一实施方案所述化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，以及药学上可接受的载体。本专利技术第三方面提供本专利技术所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物在制备治疗或预防NMDA受体介导的疾病中的应用，或在制备麻醉剂或镇痛剂中的应用。本专利技术第四方面提供本专利技术治疗或预防NMDA受体介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要的对象治疗有效量的本专利技术所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，或其药物组合物。本专利技术各方面的详细描述及优选方案如本申请各部分所描述。附图说明图1：化合物1-16的全细胞膜片钳实验结果。图2：化合物17-28的全细胞膜片钳实验结果。具体实施方式在以下描述中，陈述了某些具体细节以便提供多个实施方案的全面理解。然而，本领域技术人员应理解，本专利技术可在不具有这些细节的情况下实施。在其他情况下，未详细地示出或描述众所周知的结构，以避免不必要地使对所述实施方案的描述模糊。除非上下文另外要求，否则在整个说明书和以下权利要求书中，措词“包含”和其变化形式，如“包括”和“含有”将以开放、包括含义来解释，也就是说解释为“包括但不限于”。此外，本文所提供的标题仅出于便利目的并且不解释要求保护的本专利技术的范围本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物：/n

【技术特征摘要】
1.下式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物：



式中：
环A为取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环；
环B为取代或未取代、饱和或不饱和的3-10元碳环；
R2为取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的6-14元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的4-10元杂环基。


2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，
环A含有1或2个选自N和O的杂原子；优选地，环A的环原子数为5-8个；优选地，环A任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NRaRb、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述Ra和Rb各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；和/或
环B为5-8元饱和碳环；优选地，环A为6元饱和碳环；优选地，环B任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NRaRb、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述Ra和Rb各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；和/或
R2为3-8元环烷基或6-14元芳基，优选为苯基或萘基；优选地，R2任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NRaRb、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述Ra和Rb各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基。


3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，
环A含有1个N原子和1个O原子，环A的环原子数为5-8个，且环A任选地被1-3个C1-C4烷基取代；
环B为5-8元饱和碳环，且环B任选地被1-3个C1-C4烷基取代；
R2为6-14元芳基，优选为苯基，且R2任选地被1-3个选自C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代。


4.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述式I化合物具有下式II所示结构：



式中：
X1为NH或O；
X2为NH或O；
各R1独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NRaRb、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述Ra和Rb各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；
R2如权利要求1所定义；
各R4独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NRaRb、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述Ra和Rb各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；
n和m各自独立为1-3的整数；
o和p各自独立为0、1、2或3。


5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，
R1选自羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基和C2-C4炔基；优选地，R1为C1-C4烷基；和/或
o为0、1或2；和/或
R2为3-8元环烷基或6-14元芳基，优选为苯基或萘基；优选地，R2任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NRaRb、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述Ra和Rb各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；优选地，R2任选地被1-3个选自C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代；和/或
各R4独立为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；优选地，各R4独立为C1-C4烷基；和/或
p为0、1或2。


6.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述式II化合物具有下式III所示结构：



式中：
X1为NH或O；
X2为NH或O；
各R1独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NRaRb、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述Ra和Rb各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；
R2如权利要求4所定义；
各R4如权利要求4所定义；
o和p各自独立为0-3的整数。


7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，
各R1独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基和C2-C4炔基；优选地，R1为C1-C4烷基；和/或
o为0、1或2；和/或
R2为3-8元环烷基或6-14元芳基，优选为苯基或萘基；优选地，R2任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NRaRb、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述Ra和Rb各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；优选地，R2任选地被1-3个选自C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代；和/或
各R4独立为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；优选地，各R4独立为C1-C4烷基；和/或
p为0、1或2。


8.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述式III化合物具有下式IV所示结构：



式中：
R1如权利要求6所定义；
各R3独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NRaRb、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱继东，陈椰林，耿泱，曹恒义，李世云，李子文，王秋艳，苏桐慧，付朝颖，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31