含苯并吗啉酮-联苯骨架化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于药物化学领域，公开了一类具有苯并吗啉酮‑联苯骨架化合物、制备方法及其应用。其具有如下结构通式：

【技术实现步骤摘要】
含苯并吗啉酮-联苯骨架化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类含有苯并吗啉酮-联苯骨架化合物、制备方法及其作为降血压、抗心肌纤维化药物活性成分的应用。技术背景血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂(ARBs)在临床上用于控制心血管疾病已有数年，被广泛用于高血压和抗纤维化的药物治疗。在抗高血压方面，与其它类降压药相比，ARBs疗效更好且安全性更高，具有高效、高特异性、副作用少、依从性高，并且对多种器官具有保护作用的药理特性。在抗心肌纤维化(MF)方面，ARBs能有效逆转高血压心脏重构，减少或防止MF的发生，与目前已上市的两种抗纤维化药物相比，较吡非尼酮具有更低的首过效应和更长的疗效，同时具有比尼达尼布更高的生物利用度和安全性。1971年发现的第一个血管紧张素Ⅱ多肽类似物沙拉新，可竞争性抑制AT1受体，但选择性低且缺乏口服活性，这促使人们开启了非肽类血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂的研发。自1994年由默克公司和美国杜邦联合研发的第一个具有高选择性的非肽类AT1受体拮抗剂氯沙坦在瑞典成功上市，一大批AT1受体拮抗剂被陆续开发、进本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含有苯并吗啉酮-联苯骨架化合物，其特征在于，具有如下通式Ⅰ所示结构:/n

【技术特征摘要】
1.含有苯并吗啉酮-联苯骨架化合物，其特征在于，具有如下通式Ⅰ所示结构:



其中，
R1选自甲基乙基异丙基正丙基丙烯酸基2-羧基乙基3-羧基丙基三氟甲基氯甲基氯丁基甲基取代的苯甲基乙氧基取代的苯甲基甲氧基取代的苯甲基羟基取代的苯甲基卤代苯甲基甲基取代的苯基卤代苯基4-吡啶基R2为羧基(-COOH)或四氮唑基X＝F、Cl、Br。


2.如权利要求1所述的含有苯并吗啉酮-联苯骨架的化合物，其特征在于，选自如下化合物：








3.如权利要求1所述的含有苯并吗啉酮-联苯骨架的化合物，其特征在于，R1为3-羧基丙基4-羟基苯甲基4-吡啶基4-氟苯基()；R2为羧基(-COOH)或四氮唑基


4.制备权利要求1-3其中之一所述的含有苯并吗啉酮-联苯骨架化合物的方法，其特征在于，通过以下合成路线实现：



其中，R2为羧基(-COOH)或四氮唑基
R3为CN，COOCH3，COOEt，COOi-Bu或R1选自甲基乙基异丙基正丙基丙烯酸基2-羧基乙基3-羧基丙基三氟甲基氯甲基氯丁基甲基取代的苯甲基乙氧基取代的苯甲基甲氧基取代的苯甲基羟基取代的苯甲基卤代苯甲基甲基取代的苯基卤代苯基4-吡啶基R2为羧基(-COOH)或四氮唑基X＝F、Cl、Br；
(1)有机溶剂中，化合物2由硝基取代的2-氨基-苯酚与卤乙酰卤在缚酸剂存在下,经催化剂环合而成；
其中，所用的卤乙酰卤为氯乙酰氯、溴乙酰氯、氟乙酰氯、碘乙酰氯、氯乙酰溴或溴乙酰溴中的一种；所用的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠中的一种；所用的催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、聚乙二醇600、聚乙二醇800中的一种；所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种；
(2)化合物3由化合物2与卤代联苯类化合物、缚酸剂在有机溶剂中，催化剂存在下，通过亲核取代反应制备而成；
其中，所用的卤代联苯类化合物为4'-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯、4'-溴甲基联苯-2-羧酸乙酯、4'-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯、2-氰基-4'-溴甲基联苯或2-三苯基四氮唑-4'-溴甲基联苯中的一种；所用的有机溶剂为乙腈、丙酮、吡啶、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯中的一种；所用的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠中的一种；所用的催化剂为碘化钾、碘化钠、碘化亚铜、碘化亚铁中的一种；

【专利技术属性】
技术研发人员：施秀芳，安义平，李秀君，张振中，于震强，陈海歌，朱超然，郭璇，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41