抑制蛋白激酶CLK活性的试剂在用于制备治疗或改善食管鳞状细胞癌的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了抑制蛋白激酶CLK活性的试剂在用于制备治疗或改善食管鳞状细胞癌的药物中的应用，涉及肿瘤检测技术领域，本发明专利技术通过对食管鳞状细胞癌肿瘤样本进行分析，发现ESCC患者中蛋白激酶CLK活性异常增高，而通过抑制CLK的活性，能够达到有效治疗或改善ESCC的目的，为ESCC的治疗和机制研究提供了一种新的途径。

【技术实现步骤摘要】
抑制蛋白激酶CLK活性的试剂在用于制备治疗或改善食管鳞状细胞癌的药物中的应用
本专利技术涉及肿瘤检测
，具体而言，涉及抑制蛋白激酶CLK活性的试剂在用于制备治疗或改善食管鳞状细胞癌的药物中的应用。
技术介绍
食管鳞状细胞癌(ESCC)是一种常见的恶性肿瘤。由于目前食管癌尚缺乏有效的治疗手段，其死亡率高居不下。ESCC受到环境因素(饮酒和吸烟等)和遗传因素的影响，两者均通过改变蛋白质组学，翻译后修饰(PTM)和食管上皮的代谢特征而导致肿瘤发生。近来，多个研究中心通过对ESCC进行了大规模全基因组测序发现多个与ESCC的发展密切相关的新驱动基因突变。然而，ESCC发展的潜在机制仍不清楚，ESCC的全面蛋白质谱分析对于了解其潜在机制，改善预后和指导治疗方法是必要的。到目前为止，ESCC患者的治疗方法主要包括内窥镜治疗、手术、化学疗法和放射疗法(Ohashi等人，2015)。大多数患者，尤其是预后差和晚期食管癌晚期的患者仍缺乏有效的靶向治疗。鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供抑制蛋白激酶CLK活性的试剂在用于制备治疗或改善食管鳞状细胞癌的药物中的应用。本专利技术是这样实现的：第一方面，本专利技术实施例提供了抑制蛋白激酶CLK活性的试剂在制备用于治疗或改善食管鳞状细胞癌的药物中的应用。第二方面，本专利技术实施例提供了CD2BP2抑制剂在制备用于抑制蛋白激酶CLK活性的试剂中的应用。第三方面，本专利技术实施例提供了WBP11抑制剂在制备用于抑制蛋白激酶CLK活性的试剂中的应用。第四方面，本专利技术实施例提供了CD2BP2抑制剂在制备用于治疗或改善食管鳞状细胞癌的药物中的应用。第五方面，本专利技术实施例提供了WBP11抑制剂在制备用于治疗或改善食管鳞状细胞癌的药物中的应用。第六方面，本专利技术实施例提供了检测目的基因表达水平的试剂在制备用于检测食管鳞状细胞癌的试剂中的应用，所述目的基因选自CD2BP2和WBP11中的至少一种。第七方面，本专利技术实施例提供了检测目的基因表达水平的试剂在筛选用于治疗或改善食管鳞状细胞癌的药物中的应用，所述目的基因选自CD2BP2和WBP11中的至少一种；所述应用不以疾病的诊断或治疗为直接目的。本专利技术具有以下有益效果：本专利技术通过对ESCC(食管鳞状细胞癌)肿瘤样本进行分析，发现ESCC肿瘤组织中蛋白激酶CLK活性异常增高，而通过抑制蛋白激酶CLK的活性，能够达到有效治疗或改善ESCC的目的，为ESCC的治疗和机制研究提供一种新的途径。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。图1为实施例1中ESCC肿瘤样本蛋白质分子分型的heatmap图；其中，a为94例ESCC肿瘤组织通过对蛋白质组数据进行一致性聚类分析(Consensusclusteringanalysis)最终确定了3个亚型：I型，II型和III型，与不同亚型的蛋白簇相关主要功能在heatmap左侧进行标注；b为不同ESCC亚型的无病生存期(DFS)的Kaplan-Meier曲线分析；图2中a为WBP11蛋白在癌旁对照组织以及不同ESCC亚型中的表达情况；b为CD2BP2蛋白在癌旁对照组织以及不同ESCC亚型中的表达情况；图3中a为敲降WBP11对食管癌细胞(KYSE30&KYSE150)生长速度的影响；b为敲降CD2BP2对食管癌细胞(KYSE30&KYSE150)生长速度的影响；图4中a～b为实施例2中两种PP1-PIP(WBP11和CD2BP2)的配对关系分析(PRA)中的前20种激酶；其中，点的大小表示匹配蛋白质的数目，点或正方形的颜色表示数据分析的显著性；c为在ESCC三种亚型中蛋白激酶CLKs和CDKLs活性图谱；图5中a～c为实施例2中用对照(PBS)和CLK1抑制剂TG003处理的ESCCPDX模型#1-3的平均小鼠体重和平均肿瘤体积(±s.e.m.)体积曲线，箭头表示药物治疗的时间；d为通过Realtime-PCR检测PDX模型中CLK1激酶的增强剂CD2BP2和WBP11的mRNA水平。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。本专利技术实施例提供了抑制蛋白激酶CLK活性的试剂在制备用于治疗或改善食管鳞状细胞癌的药物中的应用。专利技术人经一系列创造性研究发现，相对于癌旁组织而言，ESCC肿瘤组织中的蛋白激酶CLK活性异常增高，尤其是恶性程度较高的患者中比较明显。恶性程度较高的食管鳞状细胞癌(ESCC)的主要特点为剪接体(spliceosome)信号通路中的蛋白磷酸化异常活跃，而蛋白激酶CLK则在剪接体信号通路发挥关键作用。而通过抑制蛋白激酶CLK的活性，能够有效抑制或改善ESCC，为ESCC的精准治疗提供一种新的靶点和研究方向。本文中的“药物”在没有限定的情况下，可选自现有药物的所有类型；按形态分类，可分为液体剂型、固体剂型、半固体剂型和气体剂型；按照分散系统分类(把一种或几种物质的粒子，分散在另一种物质中所形成的体系称为分散系统、被分散的物质称为分散相，容纳分散相的物质称为分散媒或分散介质)，可分为真溶液类剂型、胶体溶液类剂型、乳浊液类剂型、混悬液类剂型、气体分散体类剂型和固体分散体类剂型；按给药途径和方法分类可分为经胃肠道给药的剂型和不经胃肠道给药的剂型；不经胃肠道给药的剂型有：注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型和粘膜给药剂型。本文中的“癌旁组织”是指是指距病灶2～5cm的组织。优选地，所述抑制蛋白激酶CLK活性的试剂选自抑制剂1和抑制剂2中的至少一种；其中，所述抑制剂1为用于抑制蛋白激酶CLK活性的试剂；所述抑制剂2为用于抑制蛋白激酶CLK增强剂活性的试剂。本文中“用于抑制蛋白激酶CLK活性的试剂”是指能够直接抑制蛋白激酶CLK的活性的试剂，“用于抑制蛋白激酶CLK增强剂活性的试剂”是指通过抑制蛋白激酶CLK增强剂的活性，从而达到抑制蛋白激酶CLK活性的效果的试剂。在一些实施方式中，不对抑制剂1和抑制剂2作任何限制，只要将能够直接或间接地抑制蛋白激酶CLK的活性的试剂用于制备治疗或改善ESCC的药物中，即属于本专利技术的保护范围内。优选地，所述抑制剂1选自：TG003、KH-CB19和ML16中的至少一种。优选地，所述抑制剂2选自CD2BP2抑制剂和WBP11抑制剂中的至少一种。相对于癌旁组织而言，ESCC肿瘤组织中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.抑制蛋白激酶CLK活性的试剂在制备用于治疗或改善食管鳞状细胞癌的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.抑制蛋白激酶CLK活性的试剂在制备用于治疗或改善食管鳞状细胞癌的药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的抑制蛋白激酶CLK活性的试剂在制备用于治疗或改善食管鳞状细胞癌的药物中的应用，其特征在于，所述抑制蛋白激酶CLK活性的试剂选自抑制剂1和抑制剂2中的至少一种；
其中，所述抑制剂1为用于抑制蛋白激酶CLK活性的试剂；所述抑制剂2为用于抑制蛋白激酶CLK增强剂活性的试剂。


3.根据权利要求2所述的抑制蛋白激酶CLK活性的试剂在制备用于治疗或改善食管鳞状细胞癌的药物中的应用，其特征在于，所述抑制剂1选自：TG003、KH-CB19以及ML16中的至少一种；
优选地，所述抑制剂2选自CD2BP2抑制剂和WBP11抑制剂中的至少一种。


4.根据权利要求2所述的抑制蛋白激酶CLK活性的试剂在制备用于治疗或改善食管鳞状细胞癌的药物中的应用，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：李义，刘芝华，魏子超，
申请(专利权)人：中国医学科学院肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：北京;11