p38β MAPK靶点在子宫平滑肌瘤药物开发中的应用制造技术

本发明专利技术公开了p38βMAPK靶点在子宫平滑肌瘤药物开发中的应用。本发明专利技术通过转录和基因技术特异性负性调控p38βMAPK能抑制激活素A诱导的人子宫平滑肌瘤细胞内的细胞外基质沉积和细胞增殖，并阻止激活素A诱导的人/鼠子宫平滑肌细胞向肌成纤维细胞表型转化和功能转变，首次发现了p38βMAPK在子宫平滑肌瘤发生和发展中的关键作用。本发明专利技术突破了现有药物仅调节激素和激素受体的局限，独辟蹊径，发掘了p38βMAPK这一预防和治疗子宫平滑肌瘤非激素及激素受体调控的靶点，强烈支持着手开发特异性抑制p38βMAPK表达或发挥活性的药物，解决现有子宫平滑肌瘤药物副作用大的问题。

【技术实现步骤摘要】
p38βMAPK靶点在子宫平滑肌瘤药物开发中的应用
本专利技术属于医学生物
，特别涉及p38βMAPK靶点在子宫平滑肌瘤药物开发中的应用。
技术介绍
子宫平滑肌瘤是最常见的育龄期女性生殖系统良性肿瘤，发病率接近80％(DrayerSM,CatherinoWH.Prevalence,morbidity,andcurrentmedicalmanagementofuterineleiomyomas,IntJGynaecolObstet.2(2015)117-122)。手术干预仍是子宫平滑肌瘤最有效的治疗方法。子宫切除术是治疗子宫平滑肌瘤的标准手术方式，但伴随的是高手术后并发症以及女性生育功能的丧失。然而，随着越来越多的妇女推迟生育，保留生育功能已成为选择子宫平滑肌瘤治疗方案的重要因素。保留生育的子宫平滑肌瘤剔除术虽然可暂时缩小子宫体积，一定程度上缓解临床症状，但可能造成严重的产科合并症，并且肿瘤复发难以避免。遗憾的是，子宫平滑肌瘤可供选择的治疗药物极其有限。现有的治疗药物局限于针对子宫平滑肌瘤的激素依赖性进行调节，长期使用副反应大，仅可在手术前短期应用。因此，研究开发治疗子宫平滑肌瘤的新型药物以及可用于子宫平滑肌瘤剔除术后长期应用、预防复发的药物具有重要的临床价值和深远的社会意义。尽管子宫平滑肌瘤的发病率极高，但是现有技术中对子宫平滑肌瘤确切的致病机制却知之甚少，加之子宫平滑肌瘤良性肿瘤的性质导致其原代细胞培养和动物模型的建立极其困难，子宫平滑肌瘤预防与治疗的新型药物的开发不尽人意。精准的特异性靶点调控有助于将药物的副作用降至最低，有利于在育龄期妇女中的推广应用。目前，迫切需要发掘和鉴定子宫平滑肌瘤药物治疗的特异性靶点。子宫肌瘤可能起源于肌层单个平滑肌细胞向肌成纤维细胞的转化，以肿瘤内细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)过度沉积和肌成纤维细胞的存在为病理特征(ProticO,TotiP,IslamMS,etal.Possibleinvolvementofinflammatory/reparativeprocessesinthedevelopmentofuterinefibroids,CellTissueRes.2(2016)415-427)。细胞外基质促使子宫平滑肌细胞向肌成纤维细胞转化和肌成纤维细胞表型的维持，促进子宫肌瘤发生、发展。同时，细胞外基质过度沉积导致子宫平滑肌瘤质地坚硬，引起子宫异常出血和盆腔疼痛等临床症状。因此，以调控细胞外基质过度沉积和子宫平滑肌细胞向肌纤维细胞转化为靶标，发掘和鉴定子宫平滑肌瘤非激素及激素受体的特异性药物干预靶点对于新型药物的开发至关重要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供p38βMAPK靶点在子宫平滑肌瘤药物开发中的应用。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：p38βMAPK靶点在子宫平滑肌瘤药物开发中的应用，是基于本专利技术专利技术人通过转录和基因技术选择性靶点抑制p38βMAPK能抑制致病因子激活素A(ActivinA)诱导的人子宫平滑肌瘤细胞内细胞外基质过度沉积和细胞增殖，并阻止激活素A诱导的人/鼠子宫平滑肌细胞向肌成纤维细胞转化。我们首次发现了p38βMAPK在子宫平滑肌细胞向肌成纤维细胞转化并进一步增殖中起关键作用，发掘了子宫平滑肌瘤全新非激素及激素受体调控的子宫平滑肌瘤精准靶点。因此，p38βMAPK是调控子宫平滑肌瘤发生和发展关键因子的这一突破性发现，强烈支持以p38βMAPK的特异性靶点负性调控来遏制子宫平滑肌瘤的发生和发展；开发特异性抑制p38βMAPK表达或发挥活性的药物，将有利于研发副反应低、可长期应用的子宫平滑肌瘤药物，也有利于药物治疗在这一发病率极高的妇科良性肿瘤中的临床推广。所述的子宫平滑肌瘤药物是能通过特异性抑制p38βMAPK表达的药物或能特异性抑制p38βMAPK发挥活性的药物。所述的能特异性抑制p38βMAPK表达的药物优选为针对p38βMAPK表达过程中的抑制剂，包括但不限于干扰p38βMAPK转录和翻译过程中的抑制剂，优选为siRNA。所述的能特异性抑制p38βMAPK发挥活性的药物优选为针对p38βMAPK的特异性抗体和抑制剂，以及针对p38βMAPK信号通道下游底物的抗体或抑制剂。本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及效果：由于现有的子宫平滑肌瘤治疗药物局限于子宫平滑肌瘤的激素依赖性进行激素及激素受体调节，长期使用副反应大。发掘全新的子宫平滑肌瘤特异性药物干预靶点对于减少药物在患者尤其是生育年龄患者及其后代体内的副作用至关重要。本专利技术独辟蹊径，从子宫肌瘤非激素及激素受体调控的新视角，以调控细胞外基质过度沉积和子宫平滑肌细胞向肌成纤维细胞转化为靶标，发掘了p38βMAPK为子宫平滑肌瘤预防和治疗的特异性靶点。开发特异性抑制p38βMAPK表达或发挥活性的药物，将有利于副反应低的子宫平滑肌瘤新型药物的研发，解决目前子宫平滑肌瘤缺乏可长期应用的治疗药物的问题，也有利于保留生育手术后肿瘤复发的预防。附图说明图1是通过蛋白印迹法检测激活素处理分别转染了特异性p38αMAPK和p38βMAPKsiRNA的永生化人子宫平滑肌瘤细胞(HuLM)得到的相关蛋白表达结果图；其中，上图为蛋白印迹法检测的胶原蛋白Ⅰ(COL1A1)和纤维连接蛋白(FN)蛋白条带图，左下图为胶原蛋白Ⅰ(COL1A1)蛋白定量统计学分析图，右下图为纤维连接蛋白(FN)蛋白定量统计学分析图；*P<0.05表示经过单向ANOVA分析后，具有统计学显著性差异。图2是激活素处理分别转染了特异性p38αMAPK和p38βMAPKsiRNA的永生化人子宫平滑肌瘤细胞(HuLM)48小时后的细胞形态和细胞计数图；其中，左图为相差显微镜下拍摄的HuLM细胞形态代表性图像，右图为HuLM细胞计数结果统计学分析图；*P<0.05表示经过单向ANOVA分析后，具有统计学显著性差异。图3是通过蛋白印迹法检测激活素处理分别转染了特异性p38αMAPK和p38βMAPKsiRNA的永生化人子宫平滑肌细胞(HM)得到的相关蛋白表达结果图；其中，上图为蛋白印迹法检测的胶原蛋白Ⅰ(COL1A1)和纤维连接蛋白(FN)蛋白条带图，左下图为胶原蛋白Ⅰ(COL1A1)蛋白定量统计学分析图，右下图为纤维连接蛋白(FN)蛋白定量统计学分析图；*P<0.05表示经过单向ANOVA分析后，具有统计学显著性差异。图4是通过蛋白印迹法检测激活素处理离体短期培养的p38βMKO小鼠(p38βMAPK肌肉特异性敲除小鼠)和p38βf/f小鼠(对照)子宫平滑肌组织得到的相关蛋白表达结果图；其中，上图为蛋白印迹法检测的纤维连接蛋白(FN)蛋白条带图，下图为纤维连接蛋白(FN)蛋白定量统计学分析图；*P<0.05表示经过单向ANOVA分析后，具有统计学显著性差异。具体实施方式下面结合实施例及附图对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.p38βMAPK靶点在子宫平滑肌瘤药物开发中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.p38βMAPK靶点在子宫平滑肌瘤药物开发中的应用。


2.根据权利要求1所述的p38βMAPK靶点在子宫平滑肌瘤药物开发中的应用，其特征在于：所述的子宫平滑肌瘤药物是能特异性靶点抑制p38βMAPK表达的药物或能特异性靶点抑制p38βMAPK发挥活性的药物。


3.根据权利要求2所述的p38βMAPK靶点在子宫平滑肌瘤药物开发中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：包慧琼，
申请(专利权)人：广东省人民医院广东省医学科学院，
类型：发明
国别省市：广东;44