一种多层复合栓塞微球制造技术

本发明专利技术涉及一种多层复合栓塞微球，其由多层微球组成，所述多层复合栓塞微球由内到外依次为：PLGA核壳载药微球、包裹PLGA核壳载药微球的改性海藻酸钠微球、包裹改性海藻酸钠层的羧甲基壳聚糖微球、包在羧甲基壳聚糖微球外的海藻酸钠层组成。通过多层载药及海藻酸钠的改性设计，制备的微球不仅可以长时间稳定均匀释药，实现整个栓塞周期内的有效化疗，而且可以负载不同的药物实现药物按顺序释放，降低毒副作用并实现药物协同作用。

【技术实现步骤摘要】
一种多层复合栓塞微球
本专利技术属于医药
，涉及一种多层复合栓塞微球。通过多层载药及海藻酸钠的改性设计，制备的微球不仅可以长时间稳定均匀释药，实现整个栓塞周期内的有效化疗，而且可以负载不同的药物实现药物按顺序释放，降低毒副作用并实现药物协同作用。
技术介绍
肿瘤介入治疗是恶性肿瘤治疗的主要方法之一，也是非手术治疗肿瘤的主要手段。介入治疗方法在技术上融合了医学影像和临床治疗等多种学科，具有简便、安全、微创以及治疗后并发症少的特点，已成为肿瘤介入治疗最重要的技术之一。微球和不规则的栓塞颗粒相比，具有更好的栓塞效果，是目前研究最多，应用最广的栓塞剂。肿瘤组织在栓塞后易生成新的侧枝循环，需要二次或多次栓塞以达到有效治疗的目的，而非降解的微球影响二次栓塞的治疗。理想的可生物降解的栓塞微球可以人为控制其降解时间降解后血管再通，可进行多次反复栓塞治疗，能在体内相关酶作用下逐渐降解，缓慢释放药物，具有良好的生物相容性，不会引发严重的炎症反应。但目前已上市的可降解微球极少，研究比较成熟的可降解栓塞微球主要有海藻酸钠和明胶材料，其中海藻酸钠是一种天然多糖，具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性和安全性。其在体内逐渐降解为古罗糖醛酸和甘露糖醛酸，随尿液排出体外，是一种优异的可降解微球的基体材料，但已在临床应用的海藻酸钠微球存在载药量低，无药物缓释效果的问题，中国专利申请号为CN201610188793.3及中国专利CN202010352195.1公开了改性海藻酸钠微球，引入磺酸基后，海藻酸钠载药量提高，使药物释放时间延长。但是另一方面，临床使用的海藻酸钠微球、PVA载药微球负载药物的机理是利用微球带负电的磺酸基团与药物中带正电NH4+的正负电相互作用载药和缓释，现有技术的微球可负载的药物多为带正电荷的抗肿瘤药物，如阿霉素、顺铂等，而对不含有NH4+的抗肿瘤药物，TKI类药物大多不含有正电NH4+，另外，目前临床载药是通过将药物溶解于生理盐水或无菌注射用水(pH5-7)中与微球混合载药，TKI类药物如吉非替尼在pH5-7中是非水溶性的，因此，如靶向TKI类药物实现缓释的栓塞微球鲜有报道。专利CN107715169A公开了一种载含紫杉醇的PLGA纳米微球的海藻酸钠复合栓塞微球及其制备方法，其中载药PLGA微球采用乳化法制备，药物包封率低，且只负载一种药物。专利CN102670611B公开了一种含抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂及其制备方法和应用，该技术将三种药物溶液和载体溶液混合后采用高压静电液滴的方式，制得抗结核药物微球。该技术中药物与微球为物理混合，缓释时间短，且三种药物同时释放。而在肿瘤的治疗中，为了充分发挥药物的协同作用、同时降低药物的毒性反应，通常采用联合化疗的方法，但是联合化疗中不同药物的用药顺序对疗效有较大的影响，如《肿瘤联合化疗中喜树碱类药物用药顺序研究进展》和《我院2015—2016年抗肿瘤药物医嘱点评分析》中均提到了多种抗肿瘤药物联合用药顺序对疗效有很大影响。现有微球技术大多只能负载一种药物，因此亟需一种具有可同时负载多种抗肿瘤药物、针对不同药物可控缓释速率不同，且可负载靶向TKI类的可控降解的靶向栓塞微球。
技术实现思路
针对现有技术单一载药、不能顺序释放多种药物、药物缓释速度快、降解周期长等缺点，本专利技术通过微球复合缓释技术、多层微球复合技术、并辅以海藻酸钠改性技术制备一种多层双重复合微球。本专利技术提供的一种多层复合栓塞微球，其由多层微球组成，所述多层复合栓塞微球由内到外依次为：PLGA核壳载药微球、包裹PLGA核壳载药微球的改性海藻酸钠微球、包裹改性海藻酸钠层的羧甲基壳聚糖微球、包在羧甲基壳聚糖微球外的海藻酸钠层组成。优选地，所述的多层微球粒径为50-100μm、100-300μm或300-500μm。优选地，海藻酸钠粘度为15-300mpa·s，磺化度为20-60％，羧甲基壳聚糖粘度为10-30mpa·s，PLGA粘度为0.05-0.55dL/g，乙交酯含量为45-55％。优选地，所述交联剂选自氯化钙、氯化镁、氯化钡、氯化铜中的一种或多种，优选为氯化钙，交联剂质量分数1-10％。优选地，所述栓塞微球所负载的药物选自：吉非替尼，厄洛替尼和拉帕替尼、阿法替尼、达可替尼、凡德他尼、来那替尼、奥希替尼、PF-06747775(Mavelertinib)、表柔比星、雷替曲塞、吉西他宾、紫杉醇、博来霉素、奥沙利铂、阿霉素、伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱、顺铂、卡铂、草酸铂中的一种或多种。优选地，所述的制备方法为电喷雾法、静电液滴法、微流控法或乳化法；优选静电液滴法。本专利技术还提供一种多层复合栓塞微球的制备方法，包括海藻酸钠的磺化：将海藻酸钠分散于二氯甲烷溶剂中，在冰浴下搅拌分散10～15min，取氯磺酸，分散于二氯甲烷中，将二者混合均匀，在保持搅拌的情况下，用恒压滴液漏斗将氯磺酸的稀释液缓缓滴入烧瓶中，滴加完毕后，将烧瓶置于5-10℃的水浴中，恒温搅拌。反应结束后，减压过滤，回收溶剂，得到粗产品；将粗产品加入溶解，用氢氧化钠溶液调节至中性，将产品配成溶液，透析18-30h，然后用无水乙醇析出沉淀，将沉淀低温干燥得到精制品，即磺酸化海藻酸钠。海藻酸钠磺化改性所用磺化剂为亚硫酸盐、氯磺酸、浓硫酸，优选氯磺酸。所述多层复合微球的制备方法包含PLGA载药微球的制备：1)配制质量体积分数为1％～5％的PLGA的四氢呋喃或二氯甲烷溶液100ml；2)将药物加入相应有机溶剂中搅拌均匀，配制溶液；3)将PLGA溶液置于静电液滴设备同轴外套管的进样装置中，将药物溶液置于静电液滴设备同轴内套管的进样装置中，电压为6～30kv，同轴套管内喷头的内径为0.06mm、外喷头内径0.2mm，调节进样速度为0.2～8mL/h，环形电圈置于喷头下方2cm处，将装有乙醇-水的接收器置于喷头正下方10cm处收集微球，并用水冲洗微球3-5遍，其中乙醇-水的比例为9:1。多层复合栓塞微球的制备方法为：1)配制质量分数为0.5％～5％的磺化改性海藻酸钠水溶液，搅拌使改性海藻酸钠充分溶解在水中；2)称取PLGA缓释层，与PLGA载药微球同种或不同种类的药物加入上述海藻酸钠溶液中搅拌均匀；3)将上述溶液置于静电液滴设备的进样装置，电压为6～30kv，喷头的内径为0.1-0.5mm，调节进样速度为0.2～8mL/h，负极金属棒(直径4mm，长度40cm)置于喷头正下方10-16cm处，其中50-100μm微球制备参数如下：电压为22-25kv，喷头的内径为0.06-0.11mm，调节进样速度为0.2～0.3mL/h，负极金属棒(直径4mm，长度40cm)置于喷头正下方13cm处，负极金属棒下方置交联剂溶液，质量分数1-10％；4)配制1％浓度的羧甲基壳聚糖溶液，所述的羧甲基壳聚糖粘度为5-15mpa·s，在搅拌条件下将上述复合微球加入羧甲基壳聚糖溶液中，在300-700r/min速度下搅拌15min，用水洗涤后收集微球，将收集本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多层复合栓塞微球，其由多层微球组成，所述多层复合栓塞微球由内到外依次为：PLGA核壳载药微球、包裹PLGA核壳载药微球的改性海藻酸钠微球、包裹改性海藻酸钠层的羧甲基壳聚糖微球、包在羧甲基壳聚糖微球外的海藻酸钠层组成。/n

【技术特征摘要】
1.一种多层复合栓塞微球，其由多层微球组成，所述多层复合栓塞微球由内到外依次为：PLGA核壳载药微球、包裹PLGA核壳载药微球的改性海藻酸钠微球、包裹改性海藻酸钠层的羧甲基壳聚糖微球、包在羧甲基壳聚糖微球外的海藻酸钠层组成。


2.根据权利要求1所述的多层复合栓塞微球，所述的多层微球粒径为50-100μm、100-300μm或300-500μm。


3.根据权利要求1所述的多层复合栓塞微球，其特征在于，海藻酸钠粘度为15-300mpa·s，磺化度为20-60％，羧甲基壳聚糖粘度10-30mpa·s，PLGA粘度0.05-0.55dL/g，乙交酯含量为45-55％。


4.根据权利要求1所述的多层复合栓塞微球，其特征在于，所述交联剂选自氯化钙、氯化镁、氯化钡、氯化铜中的一种或多种，优选为氯化钙，交联剂质量分数1-10％。


5.根据权利要求1所述的多层复合栓塞微球，其特征在于，所述栓塞微球所负载的药物选自：吉非替尼，厄洛替尼和拉帕替尼、阿法替尼、达可替尼、凡德他尼、来那替尼、奥希替尼和PF-06747775(Mavelertinib)、表柔比星、雷替曲塞、吉西他宾、紫杉醇、博来霉素、奥沙利铂、阿霉素、伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱、顺铂、卡铂、草酸铂中的一种或多种。


6.一种多层复合栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为电喷雾法、静电液滴法、微流控法、乳化法；优选静电液滴法。


7.一种多层复合栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括海藻酸钠的磺化：将海藻酸钠分散于二氯甲烷溶剂中，在冰浴下搅拌分散10～15min，取氯磺酸分散于二氯甲烷中，将二者混合均匀，在保持搅拌的情况下，用恒压滴液漏斗将氯磺酸的稀释液缓缓滴入烧瓶中，滴加完毕后，将烧瓶置于5-10℃温度的水浴中，恒温搅拌。反应结束后，减压过滤，回收溶剂，得到粗产品；将粗产品加入溶解，用氢氧化钠溶液调节至中性，将产品溶液，透析18-30h，然后用无水乙醇析出沉淀，将沉淀低温干燥得到精制品，即磺酸化海藻酸钠。


8.根据权利要求7...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢辉，王君箫，王华明，田圣涛，
申请(专利权)人：谢辉，
类型：发明
国别省市：北京;11