本发明专利技术公开了一种海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球及其制备方法与应用。该制备方法首先是将纳米碳酸钙凝胶引发剂混匀分散于液体石蜡中，搅拌均匀状况下加入多囊脂质体，再加入海藻酸钠溶液，混匀；接着调节pH至3.0‑5.8，游离的钙离子快速引发凝胶化反应，形成均匀的网状交联结构凝胶包覆的多囊脂质体微球。该多囊脂质体微球的结构清晰，粒径均匀，状态稳定，缓释时间长等特点。相比于现有的制备方法，本发明专利技术不仅保障最终多囊脂质体的成囊效果，均匀覆盖在多囊脂质体表面，解决了海藻酸钠联结成片的问题，增强了多囊脂质体的稳定性，从而提升了缓释效果等优势。同时，本发明专利技术还可以减少了有机溶剂中氯仿的使用量。
【技术实现步骤摘要】
一种海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球及其制备方法与应用
本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球及其制备方法与应用。
技术介绍
罗哌卡因(Ropivacaine，RPV)是一种新型的长效酰胺类局麻药，具有心脏和中枢神经系统毒性低，作用时间长，运动神经与感觉神经阻滞分离等优势和特点。在疼痛预防和治疗中，罗哌卡因可用于分娩镇痛，上腹部、下腹部外科手术及全膝关节置换术等术后镇痛。目前临床应用的罗哌卡因制剂均为注射剂，单次硬膜外注射后止痛通常只能持续5h左右，连续给药则需要通过手术内置导管或输液泵等特殊装置,输液泵必须随身携带给患者带来不便，渗透导管置于体内增加局部刺激性并存在感染、神经损伤等并发症，并且容易发生诸如脊椎血肿等并发症。术后疼痛通常可持续48～72h，且在此时间内最难控制。因此，开发罗哌卡因长效缓释镇痛制剂十分必要。多囊脂质体(Multivescularliposomes，MVL)是采用贮库泡沫技术制备的一种新型脂质体。作为输送药物的新剂型，其特点是能在注射部位或给药腔室中大量并长时间留存，MVL的内部是由众多的含水腔室以非同心圆的形式构成的，各含水腔室之间又以类脂双分子层磷脂膜相隔，因此具有良好的缓释作用和储库效应，可有效减少患者的用药次数，提高其治疗的依从性。但是现有的方法制备罗哌卡因多囊脂质体稳定性不佳，在储藏运输过程中容易发生团聚、破碎等现象；而且缓释效果也不理想，出现比较严重的突释现象。海藻酸钠是一种天然多糖，其具有的稳定性、溶解性和安全性使其成为一种较好的药物制剂辅料，能够有效提高多囊脂质体的稳定性。但是现阶段关于海藻酸钠-盐酸罗哌卡因多囊脂质体的制备方法所制得的Rpv-MVLs-Alg仍有诸多问题，例如，徐伟等人使用钙离子引发海藻酸钠过度凝胶化，导致联结成片的问题(徐伟，于洋，陈逸鹏，等.两性霉素B脂质体-微球的制备及工艺优化[J].中国抗生素杂志,2018,43(07):893-900.)。再如，戴传云等直接将碳酸钙加入到多囊脂质体与海藻酸钠的混合物中，会出现包覆不均匀的问题，甚至出现颗粒过大，不适合注射给药(戴传云，刘火安，傅亚，等.多囊脂质体-海藻酸钠微球的理化性质及初步稳定性研究[J].中国药房,2008,(28):2203-2205.)。
技术实现思路
为了克服现有技术存在的不足，本专利技术的目的是提供一种海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球及其制备方法与应用。本专利技术的首要目的在于提供一种海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球(Rpv-MVLs-Alg)的制备工艺，大幅度地提高了盐酸罗哌卡因多囊脂质体稳定性，减少破碎、团聚等现象，并且提升其缓释效果，延长作用时间。本专利技术的另一目的在于提供海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体(Rpv-MVLs-Alg)。本专利技术的目的至少通过如下技术方案之一实现。本专利技术提供的Rpv-MVLs-Alg微球的制备方法，首先将纳米碳酸钙凝胶引发剂均匀分散于液体石蜡中。接着，将含有盐酸罗哌卡因的第一水相和含有磷脂等各种脂类的油相通过均质形成初乳；再将初乳转移至含有L-赖氨酸的第二水相当中，通过均质形成复乳；除去有机溶剂后得到盐酸罗哌卡因多囊脂质体。最后，再将得到的多囊脂质体与海藻酸钠溶液依次加入预先混匀了纳米碳酸钙的液体石蜡中，加入酸性溶液(例如醋酸溶液)调节pH迅速产生凝胶反应，最后经离心、洗涤得到海藻酸钠-盐酸罗哌卡因多囊脂质体。本专利技术提供的海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球(标记为Rpv-MVLs-Alg)的制备方法，包括如下步骤：(1)将第一水相通过注射器或者恒流泵注入油相中，混合均匀，均质处理，得到初乳；(2)将步骤(1)所述初乳加入第二水相中，均质处理，得到复乳；(3)将步骤(2)所述复乳用氮气吹扫，除去复乳中的有机溶剂，离心取沉淀，得到盐酸罗哌卡因多囊脂质体；将所述盐酸罗哌卡因多囊脂质体加入生理盐水中，分散均匀，得到分散液；(4)将乳化剂加入液体石蜡中，混合均匀，然后加入纳米碳酸钙，混合均匀，得到混合液1；将步骤(3)所述分散液、海藻酸钠溶液依次流加至所述混合液1中，进行第一次搅拌处理，得到混合液3，调节所述混合液3的pH为酸性，进行第二次搅拌处理(进行凝胶化反应)，离心取沉淀，得到所述海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球。进一步地，步骤(1)所述第一水相的制备，包括：将添加剂加入水中，混合均匀，得到所述第一水相；所述添加剂为盐酸罗哌卡因、葡萄糖、蔗糖、氯化钠等中的一种以上；在第一水相中，盐酸罗哌卡因的浓度为2.5-50mg/mL，添加剂的总浓度为2.5-5％wt。进一步地，步骤(1)所述油相的制备，包括：将溶质加入有机溶剂中，混合均匀，得到所述油相；所述溶质为蛋黄卵磷脂、胆固醇、三油酸甘油酯、三辛酸甘油酯、二棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种以上；所述有机溶剂为氯仿、二氯甲烷中的一种以上；在所述油相中，溶质的浓度为蛋黄卵磷脂8-32mg/mL、胆固醇4-16mg/mL、三油酸甘油酯2-8mg/mL、二棕榈酰磷脂酰胆碱1.3-5mg/mL。优选地，步骤(1)所述有机溶剂为氯仿与二氯甲烷的混合液；所述二氯甲烷与氯仿的体积比为9：1-0.5：1。进一步优选地，步骤(1)所述有机溶剂为氯仿与二氯甲烷的混合液；所述二氯甲烷与氯仿的体积比为4：1-2：1。更进一步优选地，步骤(1)所述有机溶剂为氯仿与二氯甲烷的混合液；所述二氯甲烷与氯仿的体积比为3：1。进一步地，步骤(1)所述第一水相注入油相中的速率为0.01-3ml/s。优选地，步骤(1)所述第一水相注入油相中的速率为0.1-0.3ml/s。进一步地，步骤(1)所述第一水相与油相的体积比为0.25：1-2.5：1。进一步地，步骤(1)所述均质处理的转速为5000-15000rpm，均质处理的时间为4-18min。优选地，步骤(1)所述均质处理是在冰水浴中进行的。优选地，步骤(1)所述均质处理的转速为7000-12000rpm。进一步优选地，步骤(1)所述均质处理的转速为8000-10000rpm。优选地，步骤(1)所述均质处理的时间为4-18min。进一步优选地，步骤(1)所述均质处理的时间为8-12min。进一步地，步骤(2)所述第二水相的制备，包括：将L-赖氨酸、葡萄糖等加入水中，混合均匀，得到所述第二水相；在所述第二水相中，L-赖氨酸的浓度为10-100mmol/L，葡萄糖的浓度为0.5-7％wt。进一步地，步骤(2)所述第二水相与初乳的体积比为1.5：1-10：1；优选地，步骤(2)所述第二水相与初乳的体积比为4：1-6：1。优选地，在所述第二水相中，L-赖氨酸的浓度为30-50mmol/L。进一步地，步骤(2)所述均质处理的转速为1000-10000rpm。优选地，步骤(2)所述均质处理的转速为3000-500本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)将第一水相注入油相中，混合均匀，均质处理，得到初乳；/n(2)将步骤(1)所述初乳加入第二水相中，均质处理，得到复乳；/n(3)将步骤(2)所述复乳用氮气吹扫，除去复乳中的有机溶剂，离心取沉淀，得到盐酸罗哌卡因多囊脂质体；将所述盐酸罗哌卡因多囊脂质体加入生理盐水中，分散均匀，得到分散液；/n(4)将乳化剂加入液体石蜡中，混合均匀，然后加入纳米碳酸钙，混合均匀，得到混合液1；将步骤(3)所述分散液、海藻酸钠溶液依次流加至所述混合液1中，进行第一次搅拌处理，得到混合液3，调节所述混合液3的pH为酸性，进行第二次搅拌处理，离心取沉淀，得到所述海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球。/n
【技术特征摘要】
1.一种海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将第一水相注入油相中，混合均匀，均质处理，得到初乳；
(2)将步骤(1)所述初乳加入第二水相中，均质处理，得到复乳；
(3)将步骤(2)所述复乳用氮气吹扫，除去复乳中的有机溶剂，离心取沉淀，得到盐酸罗哌卡因多囊脂质体；将所述盐酸罗哌卡因多囊脂质体加入生理盐水中，分散均匀，得到分散液；
(4)将乳化剂加入液体石蜡中，混合均匀，然后加入纳米碳酸钙，混合均匀，得到混合液1；将步骤(3)所述分散液、海藻酸钠溶液依次流加至所述混合液1中，进行第一次搅拌处理，得到混合液3，调节所述混合液3的pH为酸性，进行第二次搅拌处理，离心取沉淀，得到所述海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球。
2.根据权利要求1所述的海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述第一水相的制备，包括：将盐酸罗哌卡因和添加剂加入水中，混合均匀，得到所述第一水相；所述添加剂为葡萄糖、蔗糖、氯化钠中的一种以上；在第一水相中，盐酸罗哌卡因的浓度为2.5-50mg/mL，添加剂的浓度为2.5-5％wt。
3.根据权利要求1所述的海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述油相的制备，包括：将溶质加入有机溶剂中，混合均匀，得到所述油相；所述溶质包括蛋黄卵磷脂、胆固醇、三油酸甘油酯或三辛酸甘油酯、二棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种以上；所述有机溶剂为氯仿与二氯甲烷的混合液，所述二氯甲烷与氯仿的体积比为9：1-0.5：1；在所述油相中，蛋黄卵磷脂的浓度为8-32mg/mL，胆固醇的浓度为4-16mg/mL，三油酸甘油酯或三辛酸甘油酯的浓度为2-8mg/mL，二棕榈酰磷脂酰胆碱的浓度为1.3-5mg/mL。
4.根据权利要求1所述的海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述第一水相注入油相中的速率为0.01-3ml/s，所述第一水相与油相的体积比为0.25：1-2.5：1；所述均质处理的转速为5000-15000rpm，均质处理的时间为4-18min。
【专利技术属性】
技术研发人员：刘美凤，苏鹏文，毛辉达，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东;44
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