阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法技术

本发明专利技术提供一种阿托伐他汀钙薄膜包衣片制备方法，将阿托伐他汀钙三水合物、填充剂、粘合剂、增溶剂、润滑剂和崩解剂混合均匀，置于干法制粒机中制粒；将制备的颗粒通入粉碎整粒机中，整粒过筛；将制备的颗粒与填充剂、外加崩解剂、助流剂、润滑剂加入混合机中，混合均匀；取样按质量标准测定颗粒含量，计算片重。将得到的颗粒进行压片、包衣。在制备阿托伐他汀钙时，将流动性较差的物料通过干法制粒提高了物料的流动性；规避了常规的湿法制粒中原料与水接触及干燥过程中温度的影响，可能导致的产品质量不稳定。采用干法制粒工艺制成的片剂，加速6个月稳定性方面均明显优于市售品，且在溶出曲线方面均不次于参比试剂，适合大规模的商业化生产。

【技术实现步骤摘要】
阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法
本专利技术涉及阿托伐他汀钙药物，具体为阿托伐他汀钙的赋形药剂，属于药物制剂
现有技术阿托伐他汀钙:7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙；[R,(R﹡,R﹡)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐，是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表明的肝脏LDL受体以增强LDL的摄取和代谢。阿托伐他汀钙的临床疗效确切、效果显著，然而该药物极微溶于水，而且稳定性差，对湿、热、光和酸性环境都高度敏感，因此阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备工艺的选择对产品质量尤为重要。查阅专利文献发现，目前阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备工艺主要有湿法制粒和干混制粒。湿法制粒工艺是将阿托伐他汀钙原料与一定比例的内家辅料混合，然后加入粘合剂进行制粒，所得湿颗粒经过沸腾干燥床或烘箱进行干燥，整粒加入外加辅料进行混合后压片、包衣；干混制粒工艺是将阿托伐他汀钙原料与一定比例的辅料进行混合或通过等量递增的方式进行混合后进行压片、包衣。但这两种工艺均存在缺陷，湿法制粒因在制粒过程中需要纯化水配制的粘合、在干燥过程中存在持续加温干燥的过程，而阿托伐他汀钙对湿、热高度敏感，可能会引起原料降解，导致产品有关物质升高，产品不合格的风险；干混制粒因是直接混合后进行压片，因此要求处方中的物料应该具备较好的流动性和可压性，因此在物料的选择上具有一定的局限性，特别是这种可以用于干混直压的物料成本比较高，进而导致产品的成本较高。目前在防止原料降解的措施多以在处方中加入稳定剂的方式进行解决，但此方式增加了产品的物料投入及处方配比研究的难度，本专利技术采用干法制粒与干混制粒组合的方式避免了纯化水的使用、减去了物料干燥环节，可以有效规避湿法制粒中湿、热给产品质量带来的影响，同时，通过选用干法与干混制粒组合的工艺生产，物料也无需全部选用直压辅料、无需添加稳定剂，降低了产品的直接成本。
技术实现思路
将预混合后的颗粒通过调整干法制粒机的工艺参数，利用干法制粒机的挤压制粒，形成流动性及可压性较好的颗粒；将制好的颗粒与外加辅料混合后压片、包衣。阿托伐他汀钙薄膜包衣片制备方法，包括如下步骤：(1)将阿托伐他汀钙三水合物、填充剂、粘合剂、增溶剂、润滑剂和崩解剂混合均匀，置于干法制粒机中制粒；(2)制粒：将步骤(1)中制备的颗粒通入粉碎整粒机中，整粒过筛；在整粒过程选用1.0-2.0mm筛网整粒，优选1.5mm。(3)总混：将步骤(2)中制备的颗粒与外加填充剂、外加崩解剂、助流剂、润滑剂加入混合机中，混合均匀；(4)中间体测定：取样按质量标准测定颗粒含量，计算片重。(5)制粒压片包衣：将得到的颗粒进行压片、包衣。所述的步骤(3)中选择性添加填充剂。所述的填充剂包括玉米淀粉、碳酸钙、乳糖、微晶纤维素、乳糖微晶纤维素共混物中的一种或多种。所述的乳糖微晶纤维素共混物由质量分数为70-80％一水乳糖和质量分数为20-30％的微晶纤维素经过喷雾干燥制得，所得共混物为球形颗粒，可压性及流动性优良。所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。所述的增溶剂为十二烷基硫酸钠。所述的润滑剂滑石粉和/或硬脂酸镁。所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚维酮。助流剂为胶态二氧化硅。阿托伐他汀钙三水物10-80份，填充剂80-700份，粘合剂2-18份，崩解剂5-45份，增溶剂2-18份，助流剂0.6-5.5份，润滑剂1.5-15份。本专利技术采用干法制粒的方式避免了纯化水的使用、减去了物料干燥环节，可以有效规避湿法制粒中湿、热给产品质量带来的影响，同时，通过选用干法制粒工艺生产，无需添加稳定剂，降低了产品的直接成本。关键步骤1：预混合后采用干法制粒，通过对干法制粒的工艺参数(送料速度5-15rpm、辊轮压力25-85bar、辊隙0.4-1.5mm、筛网孔径1.0-2.0mm)进行控制，将流动性不佳的物料经过干法制粒后得到粒径分布、流动性和可压性较好的颗粒。关键步骤2：外加乳糖微晶纤维素共混物的选用，该物料经喷雾干燥工艺制得，为球状颗粒，流动性和可压性优良。对于本专利技术而言，在干法制粒的过程，可以将流动性较差的物料通过混合干法制粒的形式，制成颗粒，增加期流动性，在与流动性及可压性较好的乳糖微晶纤维素共混物料混合，进一步提高了总混后颗粒的混合均匀性及压片过程颗粒的流动性，有利于压片成型。本专利技术提及的崩解剂包括内加崩解剂和外加崩解剂，在干法制粒之前加入的崩解剂为内加崩解剂，在干法制粒之后加入的崩解剂为外加崩解剂。采用内外加崩解剂有利于片剂的崩解溶出。本专利技术提及的润滑剂包括内加润滑剂和外加润滑剂，在干法制粒之前加入的润滑剂为内加润滑剂，在干法制粒之后加入的润滑剂为外加润滑剂。采用的内加润滑剂有利于干法制粒，采用的外加润滑剂有助于颗粒的混合机压片过程的颗粒流动。包衣采用薄膜包衣预混剂，可以使用纯化水作为分散溶剂，控制包衣增重1.5-3.55％。采用本专利技术的技术方案，优势如下:本专利技术在制备阿托伐他汀钙时，将流动性较差的物料通过干法制粒提高了物料的流动性；规避了常规的湿法制粒中原料与水接触及干燥过程中温度的影响，可能导致的产品质量不稳定。本专利技术采用干法制粒工艺制成的片剂，在加速6个月稳定性方面(有关物质)均明显优于市售品，且在溶出曲线方面均不次于参比试剂，适合大规模的商业化生产。附图说明图1是本专利技术实施例与参比制剂、市售品立普妥Lipitor溶出曲线对比图。具体实施方案实施例1一种阿托伐他汀钙薄膜包衣片，该片剂包括活性组分阿托伐他汀钙、填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、助流剂、润滑剂和包衣剂，在其制备过程中先将活性组分、填充剂、粘合剂、和内加崩解剂混合均匀，置于混合机中混合均匀；再加入干法制粒机中制粒；将制得的颗粒整粒后加入混合机中，再将外加崩解剂、助流剂、润滑剂加入混合均匀进行压片、包薄膜衣。对于本专利技术的片剂，它包括活性组分阿托伐他汀钙和辅料。其中，辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、助流剂、润滑剂和包衣剂。填充剂为玉米淀粉、碳酸钙；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮；增溶剂为十二烷基硫酸钠；助流剂为胶态二氧化硅；润滑剂为滑石粉和硬脂酸镁；包衣剂为薄膜包衣预混剂。阿托伐他汀钙薄膜包衣片(规格10mg)的片芯由以下质量的组分制成：阿托伐他汀钙三水物10mg，碳酸钙23mg，聚乙烯吡咯烷酮2mg，交联羧甲基纤维素钠1mg，交联聚维酮4mg，十二烷基硫酸钠2mg，玉米淀粉60mg，胶态二氧化硅0.6mg，滑石粉0.5mg，硬脂酸镁1mg。本专利技术还提供了上述阿托伐他汀钙薄本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n (1)将阿托伐他汀钙三水合物、填充剂、粘合剂、增溶剂、润滑剂和崩解剂混合均匀，置于干法制粒机中制粒；/n(2)制粒：将步骤(1)中制备的颗粒通入粉碎整粒机中，整粒过筛；/n(3)总混：将步骤(2)中制备的颗粒与填充剂、外加崩解剂、助流剂、润滑剂加入混合机中，混合均匀；/n(4)中间体测定：取样按质量标准测定颗粒含量，计算片重；/n(5)制粒压片包衣：将得到的颗粒进行压片、包衣。/n

【技术特征摘要】
1.阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将阿托伐他汀钙三水合物、填充剂、粘合剂、增溶剂、润滑剂和崩解剂混合均匀，置于干法制粒机中制粒；
(2)制粒：将步骤(1)中制备的颗粒通入粉碎整粒机中，整粒过筛；
(3)总混：将步骤(2)中制备的颗粒与填充剂、外加崩解剂、助流剂、润滑剂加入混合机中，混合均匀；
(4)中间体测定：取样按质量标准测定颗粒含量，计算片重；
(5)制粒压片包衣：将得到的颗粒进行压片、包衣。


2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法，其特征在于，所述的步骤（3）中的填充剂包括玉米淀粉、碳酸钙、乳糖、微晶纤维素、乳糖微晶纤维素共混物中的一种或多种。


3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法，其特征在于，所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，所述的增溶剂为十二烷基硫酸钠。


4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法，其特征在于，所述的润滑剂为滑石粉和/或硬...

【专利技术属性】
技术研发人员：王金库，钟丽君，符义刚，刘华，胡雯，付蓉，钟凯，闫炜，杨晶晶，钟华，谢非，谭成芳，周爱玲，何新垚，陈诺，王玲，
申请(专利权)人：宜昌人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42