本发明专利技术涉及下式(I)所示的N‑(5‑((4‑(7‑氰基‑1,3‑二甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)嘧啶‑2‑基)氨基)‑2‑((2‑(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)‑4‑甲氧基苯基)丙烯酰胺的药学上可接受的盐，具体为酒石酸盐以及式(I)化合物的酒石酸盐的晶型I和晶型II，以及它们的制备方法，包含上述盐及晶型的药物制剂，以及其在制备用于治疗和/或预防由EGFR介导的疾病的药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】EGFR酪氨酸激酶的选择性抑制剂的盐及其晶型本申请要求于2019年01月05日提交中国专利局、申请号为201910009657.7、专利技术名称为“EGFR酪氨酸激酶的选择性抑制剂的盐及其晶型”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
本专利技术涉及一种EGFR酪氨酸激酶及其突变体的选择性抑制剂的盐、其多晶型、制备方法、含有所述抑制剂盐及其晶型的药物组合物，以及其在制备用于治疗和/或预防异常细胞增殖疾病的药物中的用途。
技术介绍
蛋白激酶(PK)是细胞内通信中非常重要的信号传导实体，其中其通过催化磷酸基从充当磷供体的ATP输送至蛋白质酪氨酸侧链上的酚羟基来修饰许多蛋白质。有时，酪氨酸激酶并入在胞外域中具有同源配体结合域的极大跨膜蛋白质的细胞内结构域中，由此配体结合在细胞内活化酪氨酸激酶。此类分子为受体酪氨酸激酶(RTK)。十几年前，表皮生长因子RTK(EGFR、erbB-1)的两种4-苯胺基喹唑啉抑制剂吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)被批准用于肺癌。EGFR为实体瘤中最常见的失调激酶之一，其中经常在包括非小细胞肺癌(NSCLC)的肿瘤类型的50％或更多中看到过度表达或突变。当追踪吉非替尼和埃罗替尼的反应者时，发现抗性的开始可能与若干不同的遗传变化有关。虽然在极少情况下，肿瘤似乎挑选完全不同的信号传导系统来驱动肿瘤，但通常抗性涉及原始系统的扭曲。EGFR是RTK的erbB(I型)子族的一员，与erbB-2、erbB-3和erbB-4一起。这些受体通过诱发其二聚的配体而活化，且虽然EGFR-EGFR同源二聚体常用于信号传导，但此家族中的更常见过程是配体诱发异源二聚，使得信号传导实体将为例如EGFR:erbB-2或erb-B2:erbB-3和适当配体。使系统再次活化的最简单方法是增加其它erbB之一的表达，且甚至在治疗前，也时常看到此，并可以帮助解释许多过度表达wtEGFR的肿瘤未对EGFR抑制起反应的原因。一种有点相关的机制涉及RTKHGFR，其虽然并非erbB家族成员，但已经展示在过度表达时与erbB家族成员、尤其是erbB-3形成致瘤的异源二聚物，且HGFR的过度表达是对EGFR抑制剂产生抗性的常见机制。至少在实验室背景下，HGFR抑制剂添加至这些细胞将使对EGFR抑制剂的敏感性恢复。第三种和最常见的抗性模式是EGFR的进一步突变，产生双重突变受体(dm-EGFR)，所述受体降低其对EGFR抑制剂的敏感性。这些中最常见的是所谓的“看门”突变T790M，且具有例如L858R/T790M的双重突变体的NSCLC在随后发展对EGFR抑制剂的抗性的初始反应者中是常见的。虽然不知道这类亚克隆是始终存在还是仅仅在治疗后出现，但似乎最可能的是，突变已存在于短期反应者中，并在后面发展抗性的长期反应者中可能作为重新突变出现。下述式(I)所述的N-(5-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺可以选择性地调节对当前基于EGFR的抑制疗法具有抗性的蛋白激酶，尤其是I型受体酪氨酸激酶(RTK)家族或erbB家族，更尤其是EGFR受体的某些突变形式的活性的新颖化合物，从而有效抑制细胞增殖和细胞侵入、抑制转移、诱发细胞凋亡或抑制血管生成。晶型的研究在药物研发过程中发挥着重要的作用，不同形态的化合物具有不同的生物利用度、溶解度、稳定性等理化性质，为了满足制剂、生产、运输等情况的要求，我们对式(I)化合物的晶型进行了研究，以期发现具有良好性质的晶型。
技术实现思路
本专利技术提供了式(I)化合物的酒石酸盐，具体的为式(I)化合物的L-(+)-酒石酸盐。本专利技术还提供了式(I)所示的EGFR抑制剂N-(5-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的L-(+)-酒石酸盐晶型，包括晶型I和晶型II。本专利技术还提供了上述式(I)化合物的L-(+)-酒石酸盐晶型I(以下简称晶型I)和式(I)化合物的L-(+)-酒石酸盐晶型II(以下简称晶型II)的制备方法，包含该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备预防和/或治疗异常细胞增殖疾病的药物中的应用。本专利技术提供了式(I)所示化合物的酒石酸盐，在一些实施方案中，所述的式(I)化合物的酒石酸盐中式(I)化合物与酒石酸的摩尔比为1:3-1:1，优选1:1。在一些实施方案中，所述的式(I)化合物的酒石酸盐中的酒石酸为L-(+)-酒石酸。本专利技术还提供了一种式(I)所示化合物的L-(+)-酒石酸盐晶型I，其中，式(I)化合物与L-(+)-酒石酸的摩尔比为1:1，并且使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.9±0.2°、11.2±0.2°、12.0±0.2°、12.5±0.2°、13.1±0.2°、14.7±0.2°、17.5±0.2°、19.1±0.2°处有特征峰。在一些实施方案中，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型I在包含上述特征峰的基础上，还在16.3±0.2°、16.6±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°、21.1±0.2°、21.6±0.2°处有特征峰。在一些实施方案中，所述晶型I具有与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。在一些实施方案中，所述晶型I的差示扫描量热分析图(DSC图谱)在190℃至230℃范围内具有吸热峰。在一些实施方案中，所述晶型I的DSC图谱在200℃至225℃范围内具有吸热峰。在一些实施方案中，所述晶型I的DSC图谱的最大吸热转变温度为215.5±5℃。在一些实施方案中，所述晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线。在一些实施方案中，所述晶型I的TGA图谱显示，在0℃～200℃处无明显失重现象。在一些实施方案中，所述晶型I具有基本上如图3所示的TGA图谱。在另一方面，本专利技术还提供了一种式(I)化合物的L-(+)-酒石酸盐晶型I的制备方法，其步骤包括，将式(I)化合物与1当量的L-(+)-酒石酸加入有机溶剂中，搅拌条件下加入水或N-甲基吡咯烷酮，反应结束后过滤，干燥得式(I)化合物的L-(+)-酒石酸盐晶型I；所述式(I)化合物N-(5-((4-(7-氰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺可通过本专利技术实施例中的制备方法得到。在一些优选的实施方案中，所述有机溶剂选自低级腈类、含2个以上碳原子的低级醇类、和含氧杂环类中的一种或两种以上的溶剂之间的任意组合。在一些优选的实施方案中，所述有机溶剂选自乙腈、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇和1,4-二氧六环中的一种或两种以上的溶剂之间的任意组合。在一些优选的实施方案中，上述制备方法中的有机溶本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)所示化合物的酒石酸盐，/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190105 CN 2019100096577式(I)所示化合物的酒石酸盐，
如权利要求1所述化合物的酒石酸盐，其特征在于，式(I)化合物与酒石酸的摩尔比为1:3-1:1，优选1:1。
如权利要求1或2所述的酒石酸盐，其中，所述的酒石酸为L-(+)-酒石酸。
一种式(I)所示化合物的L-(+)-酒石酸盐晶型I，
其特征在于，式(I)化合物与L-(+)-酒石酸的摩尔比为1:1，并且使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.9±0.2°、11.2±0.2°、12.0±0.2°、12.5±0.2°、13.1±0.2°、14.7±0.2°、17.5±0.2°、19.1±0.2°处有特征峰。
如权利要求4所述的酒石酸盐晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，还在16.3±0.2°、16.6±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°、21.1±0.2°、21.6±0.2°处有特征峰。
如权利要求5所述的酒石酸盐晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
如权利要求4所述的酒石酸盐晶型I，其特征在于，其差示扫描量热分析图在190℃至230℃范围内具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为215.5±5℃；更优选的，所述晶型A具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线。
如权利要求4所述的酒石酸盐晶型I的制备方法，其特征在于，将式(I)化合物与1当量的L-(+)-酒石酸加入有机溶剂中，搅拌条件下加入水或N-甲基吡咯烷酮，反应结束后过滤，干燥得式(I)化合物的L-(+)-酒石酸盐晶型I；
优选的，所述有机溶剂选自低级腈类、含2个以上碳原子的低级醇类、含氧杂环类或者上述有机溶剂的任意混合溶剂；
更优选的，所述有机溶剂选自乙腈、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环或上述有机溶剂的任意混合溶剂。
如权利要求4所述的酒石酸盐晶型I的制备方法，其特征在于，将式(I)化合物加入单一溶剂或混合溶剂中，加热至一定温度后或常温浆洗条件下，加入一定当量的L-(+)-酒石酸，维持温度继续反应至反应结束，降温析晶或常温放置析晶，分离，干燥得到式(I)化合物的L-(+)-酒石酸盐晶型I；
优选的，所述的单一溶剂选自低级醇类、低级酮类、低级酯类、含氧杂环类、低级腈类、低级烷烃类或低级卤代烷烃类，所述的混合溶剂选自醇类与水混合溶剂、腈类与水混合溶剂、酮类与水混合溶剂或含氧杂环类与水混合溶剂。
如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述单一溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、乙腈、甲酸乙酯、乙酸乙酯、...
【专利技术属性】
技术研发人员：林建东，王小建，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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