提供了(3S)‑3‑[2‑(6‑氨基‑2‑氟吡啶‑3‑基)‑4‑氟‑1H‑咪唑‑5‑基]‑7‑[5‑氯‑2‑(1H‑四唑‑1‑基)苯基]‑2,3‑二氢吲哚嗪‑5(1H)‑酮的新的晶体状态。提供了(3S)‑3‑[2‑(6‑氨基‑2‑氟吡啶‑3‑基)‑4‑氟‑1H‑咪唑‑5‑基]‑7‑[5‑氯‑2‑(1H‑四唑‑1‑基)苯基]‑2,3‑二氢吲哚嗪‑5(1H)‑酮‑3‑羟基苯甲酸(1/1)。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮的新型晶体
本专利技术涉及(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮的新型晶体和其他。
技术介绍
血栓症和作为其并发症的血栓栓塞(以下称为血栓栓塞性疾病)与癌症一起列为排名高的成年人死亡原因，并且已成为近年来的重要问题。血栓栓塞性疾病通过血管损伤部位处血栓的形成而发生。或者，血栓栓塞性疾病在血栓被释放并被血流携带到另一血管中且血栓阻塞该血管时发生。血栓栓塞性疾病包括，例如，静脉血栓栓塞症，其是深静脉血栓症和肺栓塞症的统称，脑卒中，心绞痛，心肌梗死，其他各种动脉和静脉血栓症等。由于血管等的损伤而在血管壁上表达的组织因子成为凝血级联的起点，并与存在于血液中的量非常小的凝血因子VII形成复合物。该复合物激活凝血因子IX和凝血因子X，并且激活的凝血因子X将凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，并最终形成不溶性纤维蛋白(初始阶段)。据推测，在该过程中产生的凝血酶在初始阶段促进了血栓的形成，并且对于止血是重要的。另一方面，据报道，凝血酶激活凝血因子XI并经由激活的凝血因子XI(以下也称为FXIa)引起爆炸性凝血酶产生(扩增阶段)，这导致血栓的增加(参见非专利文献1至3)。为了治疗和/或预防血栓栓塞性疾病，通常使用抗凝剂。尽管常规抗凝剂表现出优异的抗血栓作用，但出血并发症(其是严重的副作用)仍然是问题。或者，为了不引起出血并发症，对药剂的剂量进行限制，并且据推测，存在药剂没有表现出足够的抗血栓作用的可能性。在这样的条件下，需要具有新的作用机理的治疗和/或预防血栓症和血栓栓塞的药剂，该药剂抑制病理性血栓的生长或增加并且不影响止血性血栓的形成。作为药剂的靶标之一，FXIa近年来引起了人们的关注。凝血因子XI是参与凝血的调节的血浆丝氨酸蛋白酶之一，并通过激活的凝血因子XII、凝血酶或自身变成FXIa。FXIa是凝血途径的组成部分之一，其在经典凝血级联中称为内在系统或接触系统，并通过选择性切割Arg-Ala和Arg-Val的肽键来激活凝血因子IX。FXIa的安全性得到以下观察结果的支持，即人中的凝血因子XI缺乏症(称为血友病C)的特征主要是术后或创伤后轻度至中度出血。此外，FXIa的效果和高安全性由使用凝血因子XI缺陷小鼠的实验性血栓症和出血模型的实验结果以及使用猴或兔的实验性血栓症和出血模型中抗凝血因子XI中和抗体或反义物的实验结果，以及人中凝血因子XI缺乏症的观察结果证明(参见非专利文献4至8)。基于以上结果，预期在开发用于治疗和/或预防的抗血栓剂时，FXIa是非常有吸引力的靶标，且未表现出出血的副作用，并且FXIa抑制剂成为非常有潜力和安全的用于治疗或预防的抗血栓剂，且没有任何不良副作用如出血。在专利文献1中，描述了(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮是一种选择性凝血因子XIa抑制剂，并因此可用作血栓栓塞性疾病等的治疗剂。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开号2016/093285小册子非专利文献非专利文献1：BloodCoagulationandFibrinolysis,2006,Vol.17,第251-257页非专利文献2：Science,1991,Vol.253,第909-912页非专利文献3：Blood,2003,Vol.102,第953-955页非专利文献4：JournalofThrombosisandHaemostasis,2005,Vol.3,第695-702页非专利文献5：JournalofThrombosisandHaemostasis,2006,Vol.4,第1982-1988页非专利文献6：Blood,2012,Vol.119,第2401-2408页非专利文献7：Blood,2009,Vol.113,第936-944页非专利文献8：JournalofThrombosisandHaemostasis,2006,Vol.4,第1496-1501页
技术实现思路
专利技术所解决的技术问题作为药物的活性成分，期望易于处理且吸湿性和口服吸收性优异的晶体。检查了专利文献1中公开的(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮的物理性质，并发现该化合物的游离形式和二盐酸盐的结晶度非常差。此外，还发现，尽管二水合物可以具有晶体状态，但是如下所述，显示出高吸湿性和低口服吸收性。在这些情况下，需要生产新型活性药物成分形式(例如，盐、溶剂合物、共晶体)，其可以形成其晶体并且在用于药物中时具有优异的可操作性。因此，本专利技术的目的是形成(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮的盐，溶剂合物的晶体或共晶体，并提供一种在低吸湿性和/或口服吸收性方面优异的活性药物成分形式。解决问题的技术手段为了解决上述问题，本专利技术人进行了研究。结果发现，(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮可以与每种特定的共形成物(coformer)(即3,5-二羟基苯甲酸(α-resorcylicacid)、龙胆酸、烟酰胺、3-羟基苯甲酸等许多共形成物)结合形成晶体。还进行了进一步的研究，并且还发现(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-3-羟基苯甲酸(1/1)(下文中也简称为“化合物A”或“本专利技术的化合物”)在低吸湿性和/或口服吸收方面是优异的。这些发现导致本专利技术的完成。本专利技术提供例如以下实施方案。[1](3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-3-羟基苯甲酸(1/1)；[2]根据上述项[1]所述的化合物，其呈晶体状态；[3]根据上述项[2]所述的化合物，其呈在粉末X射线衍射光谱中于约9.4、约14.1、约15.8、约16.5、约17.4、约18.4、约20.6和约22.4度的衍射角(2θ)处至少具有两个衍射峰的晶体状态；[3-1]根据上本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物，其为：/n(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-3-羟基苯甲酸(1/1)。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181130 JP 2018-2244341.一种化合物，其为：
(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢吲哚嗪-5(1H)-酮-3-羟基苯甲酸(1/1)。
2.根据权利要求1所述的化合物，其呈晶体状态。
3.根据权利要求2所述的化合物，其呈在粉末X射线衍射光谱中于约9.4、约14.1、约15.8、约16.5、约17.4、约18.4、约20.6和约22.4度的衍射角(2θ)处至少具有两个衍射峰的晶体状态。
4.根据权利要求2所述的化合物，其呈在粉末X射线衍射光谱中于约9.4、约13.3、约14.1、约14.7、约15.1、约15.8、约16.5、约17.4、约17.7、约18.0、约18.4、约18.9、约19.3、约19.8、约20.6、约20.9、约22.4、约22.8、约23.2、约24.2、约25.0、约25.5、约25.8、约26.3、约27.2、约27.6、约27.9、约28.6、约29.5和约31.0度的衍射角(2θ)处具有衍射峰的晶体状态。
5.根据权利要求2所述的化合物，其为以图5表示的粉末X射线衍射光谱图为特征的晶体状态...
【专利技术属性】
技术研发人员：藤户贵之，小野静香，大谷修平，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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