一种1-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯的合成方法技术

本发明专利技术公开一种1‑氧亚基‑2,6‑二氮杂螺[3.5]壬烷‑6‑甲酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：在第一反应溶剂和惰性氛围中，化合物2在碱作用下与化合物1反应，得到化合物3；第二步，化合物3脱去苄基保护基，得到化合物4。本发明专利技术的方法具有原料易得，操作方便，路线短，总体收率高，适合工业化生产等优点，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

【技术实现步骤摘要】
一种1-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯的合成方法
本专利技术涉及化学合成方法领域，特别是涉及一种1-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯的合成方法。
技术介绍
化合物1-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯(CAS:1250997-43-3)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前1-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯合成方法虽有少量文献报道，但合成路线长，总体收率不高。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，路线短，总体收率高，适合工业化生产的合成方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于，提供一种合成2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的方法，具有原料易得，操作方便，路线短，总体收率高，适合工业化生产等优点。为解决上述技术问题，本专利技术提供以下技术方案：一种1-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：第一步，在第一反应溶剂和惰性氛围中，化合物2在碱作用下与化合物1反应，得到化合物3；第二步，化合物3脱出苄基保护基，得到化合物4；反应式如下：其中，所述第一反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；所述碱选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、叔丁醇钾或氢化钠。具体地，所述第一步中，将化合物2先与碱混合反应，脱去化合物2中酯基的α氢质子形成碳负离子，再加入化合物1进行反应。具体地，所述第一步中，所述化合物1边滴加边搅拌反应。具体地，所述第一步中，化合物2与碱的投料摩尔比为1：(1～3)，化合物2与化合物1的投料摩尔比为(1.5～3)：1；优选地，化合物2与碱的投料摩尔比为1：(1.1～2)，化合物2与化合物1的投料摩尔比为(1.5～2.5)：1；更优选地，化合物2与碱的投料摩尔比为1：(1.2～1.5)，化合物2与化合物1的投料摩尔比为(1.8～2.2)：1。具体地，所述第一步中，化合物2与碱反应时，反应温度为-80℃～-60℃；优选地，反应温度为-78℃～-70℃。具体地，所述第一步中，化合物2与碱的反应时间为15min～90min；优选地，反应时间为30min～75min；更优选地，反应时间为45min～60min。具体地，所述第一步中，加入化合物1后，控制反应温度为-80℃～-60℃，继续搅拌30min～90min，然后恢复至20℃～35℃搅拌反应1～24h。优选地，所述第一步中，加入化合物1后，控制反应温度为-78℃～-70℃，继续搅拌45min～75min，然后恢复至20℃～35℃搅拌反应4～20h。更优选地，所述第一步中，恢复至20℃～35℃搅拌反应8～16h。可以通过TLC监测反应时间。优选地，所述第一反应溶剂选自无水四氢呋喃。具体地，所述第二步中脱出苄基保护基的方法为：钯催化剂催化氢化脱去苄基。优选地，所述钯催化剂选自Pd/C、PdCl2或Pd(OH)2/C。优选地，催化氢化的氢源为H2、HCOOH、HCOONH4。优选地，催化氢化反应中，钯催化剂的用量为化合物2质量的1％～20％，更优选为5％～15％。优选地，催化氢化反应中，反应温度为25℃～50℃，更优选地，反应温度为30～40℃。优选地，催化氢化反应中，反应时间为1h～24h，更优选地，反应温度为4h～12h。具体地，所述第二步中，在-80℃～-70℃，将液氨与化合物3的第二反应溶剂的溶液混合，加入钠块至反应液体系的颜色变深蓝，搅拌反应15～60min。其中，液氨、钠的用量是过量的。优选地，液氨的用量为每克化合物3加入1～10ml，更优选地，液氨的用量为每克化合物3加入2～5ml。优选地，化合物3与钠的投料摩尔比为1：(1～10)；优选地，化合物3与钠的投料摩尔比为1：(1.1～5)；更优选地，化合物3与钠的投料摩尔比为1：(1.5～3)。优选地，所述第二反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；更优选地，所述第二反应溶剂为无水的四氢呋喃。本申请中，所述惰性氛围是指反应在氮气或惰性气体(如氦气、氩气等)的保护下进行。本专利技术的有益效果包括：1)本专利技术反应工艺设计合理，通过两步反应合成得到了1-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯，合成路线短。2)本申请采用了廉价易得的原料1-BOC-3-哌啶甲酸基酯和2-(苯甲基氨基)乙腈出发，来制备得到目标产物，节约了原料成本。3)本申请在第一步中，通过一步反应构建出氮杂四元环，反应设计巧妙。第一步的反应机理如下：具体实施方式下面将对本专利技术的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例一本实施例的反应式如下：第一步：在N2保护下，加入二异丙胺(7.1mL，50.66mmol)和无水四氢呋喃(190mL)，降温至-70℃，滴加2.5M的正丁基锂(20mL，52mmol)，搅拌0.5小时，制备二异丙基胺基锂。然后，加入化合物2(12g，46.63mmol)的四氢呋喃(50mL)的溶液，保持-70℃，继续搅拌1小时，加入化合物1(3.5g，23.94mmol)的四氢呋喃(50mL)的溶液，保持-70℃，继续搅拌1小时。恢复至室温继续搅拌16小时。加入氯化铵(18g)的水(120mL)溶液淬灭反应，分离有机相后用水(200mL)洗涤。分离有机相，浓缩后经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6/1-2/1)得化合物3(5g，15.13mmol)油状物。第二步：向液氨(25mL)(-78℃)中，加入化合物3(5g，15.13mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液，搅拌10分钟，加入钠块，至颜色变深蓝，搅拌30分钟。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)监测原料反应完全。将反应液倒入冰水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，浓缩后经柱层析纯化得到化合物4(3.4g，13.87mmol)综上所述，上述各实施例仅为本专利技术的较佳实施例而已，并不用以限定本专利技术的保护范围，凡在本专利技术的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本专利技术的保护范围内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n第一步，在第一反应溶剂和惰性氛围中，化合物2在碱作用下与化合物1反应，得到化合物3；/n第二步，化合物3脱去苄基保护基，得到化合物4；/n反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种1-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，在第一反应溶剂和惰性氛围中，化合物2在碱作用下与化合物1反应，得到化合物3；
第二步，化合物3脱去苄基保护基，得到化合物4；
反应式如下：



其中，
所述第一反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；
所述碱选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、叔丁醇钾或氢化钠。


2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，将化合物2先与碱混合反应，脱去化合物2中酯基的α氢质子形成碳负离子，再加入化合物1进行反应。


3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，化合物2与碱的投料摩尔比为1：(1～3)，化合物2与化合物1的投料摩尔比为(1.5～3)：1；优选地，化合物2与碱的投料摩尔比为1：(1.1～2)，化合物2与化合物1的投料摩尔比为(1.5～2.5)：1；更优选地，化合物2与碱的投料摩尔比为1：(1.2～1.5)，化合物2与化合物1的投料摩尔比为(1.8～2.2)：1。


4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，化合物2与碱反应时，反应温度为-80℃～-60℃；优选地，反应温度为-78℃～-70℃。


5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：周强，张大为，孙春，于凌波，徐学芹，毛延军，董径超，马汝建，徐艳，白有银，焦家盛，兰倩倩，高明飞，姚宝元，赵廷，谭汝鹏，王曦，贾涛，赵艳美，巴苏伟，刘双燕，魏昕睿，
申请(专利权)人：上海合全药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31