疏水性化合物的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及新型固体分散体药物组合物及该组合物的制备方法与组成成分。该组合物由疏水性化合物(弱碱性、中性和/或非离子型或弱酸性化合物)，水溶性载体、pH敏感型载体(肠溶性载体或胃溶性载体(可溶于胃液但不溶于肠液，例如Eudragi t E))，和/或药学上可接受的表面活性剂组成，可提高化合物在低pH和中性pH水介质中的溶解度/溶出度，提供相对pH独立的溶出度曲线。

【技术实现步骤摘要】
疏水性化合物的药物组合物本申请是申请号为2014800755048、申请日为2014年12月30日、专利技术名称为“疏水性化合物的药物组合物”的专利的分案申请。优先权声明：本申请要求优先权为2013年12月31日申请，专利号14/585,700的美国正式专利技术专利申请(于2014年12月30日申请)和专利号61/922,180的美国临时专利申请(于2013年12月31日申请)全部通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及用于提高疏水性活性药物成分(API)在胃肠道(GI)中的溶解度和生物利用度、及降低API在胃肠道吸收不稳定性的固体分散体组合物。专利技术背景疏水性API的制剂研发极具挑战。如果API在生物pH范围的水溶液中难溶，则会使其吸收不稳定且效率低下，从而影响疗效。研究表明固体分散体可用于提高疏水性药物的溶解度与生物利用度。有多种载体与技术可将疏水性API制备成不同形态的固体分散体。为提高药物溶解度，可将疏水性API分散在水溶性或pH敏感型载体等载体中，制备成固体分散体。Nakamichi等在U.S.Pat.No.5,456,923公开了一种新型固体分散体制备工艺，该专利技术使用热熔挤出技术，以水溶性载体制备疏水性药物的固体分散体；Miyajima等在U.S.Pat.No.4,983,593公开了一种由二氢吡啶与肠溶性载体羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)的溶剂化物组成的药物组合物。然而，在制备固体分散体过程中仅仅使用一种聚合物作为载体，可能难以解决API的溶解度问题。例如，将API分散于水溶性载体中所得的固体分散体，可能因为水溶性载体过快从骨架中溶出而导致API在水溶液中出现过饱和现象，进而导致API在溶出介质中重结晶，最终降低生物利用度。将API分散于肠溶性载体中，API在pH较低的胃液中溶出极少，主要原因是肠溶性载体可能延缓了药物吸收，难以维持治疗浓度。除此之外因食物或患者个体差异引起的胃肠液pH值变化而导致API溶出度变化，也会引起药代动力学特征的不稳定性。将API分散于仅在pH＜5时溶解的胃溶性载体(如EudragitE)中形成固体分散体，载体在pH＞5的肠液中析出，将会引起药物吸收/生物利用度及药代动力学特征的改变。难溶的弱酸弱碱性药物溶解度呈pH依赖性，在胃肠道环境的溶解度广泛。例如，依曲康唑为弱碱性药物，pKa3.7(碱性)，在胃液中的溶解度为3.5mg/mL，在肠液中为0.2μg/mL；双氯芬酸为弱酸性药物，pKa4.0(酸性)，在胃液中的溶解度为1μg/mL，在中性肠液中为1113μg/mL(钠盐形式)。因此，将疏水性API分散于可溶性载体中，以提高其在水溶液中的溶解度；或将弱碱性API分散于pH敏感型载体如肠溶性载体中，以提高其在高pH溶液中的溶解度；或将弱酸性API分散于仅在pH＜5时溶解的胃溶性载体(如EudragitE、壳聚糖)中，以提高其在低pH溶液中的溶解度。将API分散于水溶性载体中，提高API浓度，使API在胃肠道中处于过饱和状态，可能导致API在小肠吸收前重结晶(Kai,etal.,Chem.Pharm.Bull.44(3)568-571(1996))。此外，使用水溶性载体无法改变酸碱性药物的pH依赖的溶出度曲线。将弱碱性API分散于pH敏感型肠溶性载体中，尽管肠溶性载体可能可以维持API在肠液中的高饱和状态，但由于载体在胃内pH环境的难溶性，初始阶段药物在胃液中的释放会延缓或减少，API的初始溶出度未能达到有效治疗浓度，从而延缓药物的吸收。此外，不同时间或餐前餐后同一/不同患者的胃肠道pH不同，肠溶性载体分散体的药物吸收可能存在较大差异。将弱碱性API分散于仅在胃液pH条件可溶而在肠液pH条件难溶的pH敏感型胃溶性载体中，其在胃液中的初始溶解度会因此而提高。然而，载体在肠液中的难溶性可导致药物沉淀析出，并对其吸收和生物利用度产生不良影响。此外，载体在胃液pH条件下的快速溶解导致API高度过饱和，并导致其在肠道吸收前重结晶。有研究表明由于潜在的药物-聚合物相互作用或形成络合物，某些pH敏感型载体可维持中性或非离子型药物在胃肠道的过饱和状态。但使用pH敏感型载体如肠溶性或胃溶性载体，可导致中性或非离子型药物的溶出曲线呈pH依赖性。由于不同患者或不同时间或同一患者的不同病情状态所致的胃肠道pH各异，这可能会导致药物吸收曲线高度差异化。因此，目前还需要制定难溶性药物的药物组合物方案。专利技术摘要本专利技术中的药物组合物解决了前述问题，与以往专利技术不同的是，采用至少一个可溶性载体及至少一个pH敏感型载体和/或药学可接受的表面活性剂，来制备难溶性API的固体分散体骨架，如弱碱性API、弱酸性API和中性/非离子型API，其溶解度/溶出度在上述组合物中显著提高并且pH依赖性相对降低。因此，本专利技术采用的方法可使药物通过胃肠道(生理pH1.0-8.0)的释放过程稳定且可重复并持续进行。采用至少一个水溶性及至少一个pH敏感型载体与药学可接受的表面活性剂，来制备pH敏感型载体的均一分散体骨架，通过下列方法克服了前述分散体采用单一载体的缺陷：1)使API溶解度的pH敏感性最小化及稳定其在胃肠液中的溶解度；2)减少载体在胃肠液中溶解度的pH敏感性。独到之处在于，将这些pH敏感型载体(肠溶性和胃溶性)以特定比例分散于水溶性载体，达到其通过胃肠道的增溶效果，使其以分子或胶体状态在胃肠液中保持溶解/悬浮，从而保证其对API在不同溶出条件下的最大增溶效果。由于pH敏感性载体溶解/悬浮在水溶性载体中，维持了API在胃肠道的可溶状态，二者和/或药学可接受的表面活性剂制备的固体分散体，API在胃肠液中的溶出曲线都得到改善。两亲性药学可接受的表面活性剂提高API的润湿性，提高其溶出速率，改善API和pH敏感型载体的溶解/悬浮状态。附图简述：图1是采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)制备的普拉格雷固体分散体在pH1.2(0.1N盐酸)和pH6.8(磷酸盐缓冲液)条件下的溶出度测定结果。图2是采用聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物制备的普拉格雷固体分散体在pH1.2(0.1N盐酸)和pH6.8(磷酸盐缓冲液)条件下的溶出度测定结果。图3是采用羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)和制备的普拉格雷固体分散体在pH1.2和pH6.8条件下的溶出度测定结果。熔融的无定形普拉格雷作为溶出试验的参比样品。图4是采用HPMC、HPMCAS和制备的普拉格雷固体分散体在pH1.2和pH6.8条件下的溶出度测定结果。熔融的无定形普拉格雷作为溶出试验的参比样品。图5是采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)制备的氯吡格雷固体分散体在pH1.2(0.1N盐酸)和pH6.8(磷酸盐缓冲液)条件下的溶出度测定结果。图6是采用HPMC、HPMCAS和吐温80制备的氯吡格雷固体分散体在pH1.2和pH6.8条件下的溶出度测定结果。图7是采用Evonik公司的Eudragit制备的氯吡格雷固体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种固体分散体，由至少一种疏水性碱性化合物(API)、一种药学上可接受的水溶性载体和一种肠溶性载体组成，固体分散体可选择性地加入至少一种药学上可接受的表面活性剂；/n其中，在未被制备成权利要求1所述的固体分散体之前，疏水性碱性化合物至少具有一个pKa(碱性)在pH 0.0-10.0范围内，在pH 1.0-8.0水相环境中具有pH-依赖的溶解度，在pH6.0-8.0水相环境中最低溶解度小于1.0mg/mL；/n其中，根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于以固态形式将肠溶性载体分散于固体状态的API、水溶性载体和/或表面活性剂固体分散体骨架中/n其中，根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例，以致疏水性碱性化合物在pH1.0-2.0、pH6.0-8.0均可有一定量的溶解；在水相环境中对API原料药、固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试，在90min或其后取样点，固体分散体在pH1.0-2.0和6.0-8.0中的溶出度至少为原料药的2倍。/n其中，根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例，在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试，在90min或其后取样点，固体分散体中的疏水性碱性化合物在pH 1.0-2.0与pH 6.0-8.0中的溶出度比例小于2.0。/n...

【技术特征摘要】
20131231 US 61/922,1801.一种固体分散体，由至少一种疏水性碱性化合物(API)、一种药学上可接受的水溶性载体和一种肠溶性载体组成，固体分散体可选择性地加入至少一种药学上可接受的表面活性剂；
其中，在未被制备成权利要求1所述的固体分散体之前，疏水性碱性化合物至少具有一个pKa(碱性)在pH0.0-10.0范围内，在pH1.0-8.0水相环境中具有pH-依赖的溶解度，在pH6.0-8.0水相环境中最低溶解度小于1.0mg/mL；
其中，根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于以固态形式将肠溶性载体分散于固体状态的API、水溶性载体和/或表面活性剂固体分散体骨架中
其中，根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例，以致疏水性碱性化合物在pH1.0-2.0、pH6.0-8.0均可有一定量的溶解；在水相环境中对API原料药、固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试，在90min或其后取样点，固体分散体在pH1.0-2.0和6.0-8.0中的溶出度至少为原料药的2倍。
其中，根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例，在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试，在90min或其后取样点，固体分散体中的疏水性碱性化合物在pH1.0-2.0与pH6.0-8.0中的溶出度比例小于2.0。


2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于所述的固体分散体中，水溶性载体和/或药学上可接受的表面活性剂组合物与肠溶性载体重量比为0.5:9.5-9.5:0.5、1:9-1:1、1:1-9:1和1:2-5:1之间。


3.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例，对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试，在90min或其后取样点，固体分散体中的疏水性碱性化合物在pH1.0-2.0与pH6.0-8.0中的溶出度比例小于1.5或小于1.25。


4.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于所述肠溶载体选自纤维素衍生物，
例如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP),羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP-50orHPMCP-55),醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS),碱溶性丙烯酸共聚物(L系列和S系列),邻苯二甲酸二聚醋酸乙烯酯(PVAP),海藻酸盐,羧甲基纤维素(CMC)中的一种或多种以任意比例混合的混合物。


5.一种固体分散体，由至少一种疏水性酸性化合物(API)、一种药学上可接受的水溶性载体、一种胃溶性载体组成，选择性地加入至少一种药学上可接受的表面活性剂；
其中，在未被制备成权利要求10所述的固体分散体之前，疏水性酸性化合物至少具有一个pKa(酸性)在pH0.0-10.0范围内，在pH1.0-8.0水相环境中具有pH-依赖的溶解度，在pH1.0-2.0水相环境中最低溶解度小于1.0mg/mL
其中，根据权利要求10所述的固体分散体，其特征在于以固态形式将胃溶型载体分散于的API、水溶性载体和/或表面活性剂固体分散体基质中，
其中，根据权利要求10所述的固体分散体，其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例，以致疏水性酸性化合物在pH1.0-2.0、pH6.0-8.0均可有一定量的溶解；对API原料药、固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试，在90min或其后取样点，固体分散体在pH1.0-2.0中的溶出度至少为原料药的2倍。
其中，根据权利要求10所述的固体分散体，其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例，在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试，90min取样点后，固体分散体中的疏水性酸性化合物在pH6.0-8.0与pH1.0-2.0中的溶出度比例小于2.0。


6.根据权利要求5所述的固体分散体，其特征在于所述的固体分散体中水溶性载体和/或药学上可接受的表面活性剂组合物与胃溶性载体重量比为0.5:9.5-9.5:0.5、4:1-9:1、1:9-7:3、1:2-5:1。


7.根据权利要求5所述的固体分散体，其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例，在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试，在90min或其后取样点，固体分散体中的疏水性酸性化合物在pH6.0-8.0与pH1.0-2.0中的溶出度比例小于1.5甚至小于1.25。


8.根据权利要求5所述的固体分散体，其特征在于所述胃溶载体选自甲基丙烯酸共聚物衍生物(如EudragitEudragit)，EudragitE100(即甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲氨基乙基)-甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1)，是一种基于(2-二甲氨基乙基)-甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，平均分子质量约为150,000)，壳聚糖及其衍生物(由随机分布的β-(1-4)连接的D-氨基葡萄糖(脱乙酰基单元)和N-乙酰氨基葡萄糖(乙酰化单元)组成的线性多糖)，或其他至少含一阳离子官能团的高分子聚合物，或上述聚合物的组合。


9.一种固体分散体，由至少一种疏水性中性、非离子型化合物(API)、一种药学上可接受的水溶性载体、一种pH敏感型载体组成，可选择性地加入至少一种药学上可接受的表面活性剂
其中，在未被制备成所述的固体分散体之前，疏水性中性、非离子型化合物在pH1.0-12.0范围内并没有可检测(或可估算)的pKa，在pH1.0-8.0水相环境中...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄敬珺，K·富长，于晖，
申请(专利权)人：阿森迪亚制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US