3.α.-羟基-17.β.-酰胺神经活性类固醇及其组合物制造技术

本文提供的是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3.α.-羟基-17.β.-酰胺神经活性类固醇及其组合物相关申请的交叉引用本申请要求2018年12月21日提交的U.S.S.N.62/784,222和2018年12月21日提交的U.S.S.N.62/784,229的优先权，每个文件的内容通过引用全文并入本文中。技术背景脑兴奋性(excitability)被定义为动物的唤醒水平，是范围从昏迷到惊厥的连续体，并通过各种神经递质调节。通常，神经递质负责调节离子跨越神经元膜的传导性。在静止时，神经元膜具有约-70mV的电势(或膜电压)，细胞内部相对于细胞外部是负的。电势(电压)是跨越神经元半透膜的离子(K+、Na+、Cl-、有机阴离子)平衡的结果。神经递质存储在突触前泡囊中，并且在神经元动作电位的影响下释放。当释放到突触间隙中时，兴奋性化学递质(例如，乙酰胆碱)将导致膜去极化(电势从-70mV到-50mV的变化)。该作用通过突触后的烟碱受体介导，所述突触后的烟碱受体由乙酰胆碱刺激以增加Na+离子的膜渗透性。降低的膜电势以突触后动作电位的形式刺激神经元兴奋性。在GABA受体复合物(GRC)的情况下，对脑兴本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181221 US 62/784,229;20181221 US 62/784,2221.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：



其中：

代表单键或双键，只要化合价允许；
各R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a和R11b独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的炔基、-ORD1、-OC(＝O)RD1、-NH2、-N(RD1)2或-NRD1C(＝O)RD1，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与氮原子连接时的氮保护基，或两个RD1基团结合形成取代的或未取代的杂环基环；或者R2a和R2b、R4a和R4b、R7a和R7b、R11a和R11b中任一组结合形成氧代(＝O)基团；
各R16和R17各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-CN(RA1)2、-C(O)RA1、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA1)2、-SC(＝O)RA2、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA1)2、-NHC(＝O)RA1、-NHC(＝O)ORA1、-NHC(＝O)SRA1、-NHC(＝O)N(RA1)2、-OS(＝O)2RA2、-OS(＝O)2ORA1、-S-S(＝O)2RA2、-S-S(＝O)2ORA1、-S(＝O)RA2、-SO2RA2或-s(＝O)2ORA1，其中RA1的每个独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与硫原子连接时的硫保护基、与氮原子连接时的氮保护基、-SO2RA2、-C(O)RA2，或两个RA1基团结合形成取代的或未取代的杂环基或杂芳基环；并且RA2是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
R3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
当所有的是单键时，则R5是氢或甲基；并且当的一者是双键时，则R5不存在；
R19是氢或取代的或未取代的烷基；
RX独立地是氢或取代的或未取代的烷基，
RY独立地是取代的或未取代的杂芳基。


2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物是式(I-X)化合物：



其中：

代表单键或双键，只要化合价允许；
各R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a和R11b独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的炔基、-ORD1、-OC(＝O)RD1、-NH2、-N(RD1)2或-NRD1C(＝O)RD1，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与氮原子连接时的氮保护基，或两个RD1基团结合形成取代的或未取代的杂环基环；或者R2a和R2b、R4a和R4b、R7a和R7b、R11a和R11b中任一组结合形成氧代(＝O)基团；
各R16和R17各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-CN(RA1)2、-C(O)RA1、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA1)2、-SC(＝O)RA2、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA1)2、-NHC(＝O)RA1、-NHC(＝O)ORA1、-NHC(＝O)SRA1、-NHC(＝O)N(RA1)2、-OS(＝O)2RA2、-OS(＝O)2ORA1、-S-S(＝O)2RA2、-S-S(＝O)2ORA1、-S(＝O)RA2、-SO2RA2或-s(＝O)2ORA1，其中RA1的每个独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与硫原子连接时的硫保护基、与氮原子连接时的氮保护基、-SO2RA2、-C(O)RA2，或两个RA1基团结合形成取代的或未取代的杂环基或杂芳基环；并且RA2是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
R3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
当所有的是单键时，则R5是氢或甲基；并且当的一者是双键时，则R5不存在；
R19是氢或甲基；
RX独立地是氢或取代的或未取代的烷基，
RY独立地是取代的或未取代的杂芳基。


3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物是式(I-1)化合物：



其中：

代表单键或双键，只要化合价允许；
各R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a和R11b独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的炔基、-ORD1、-OC(＝O)RD1、-NH2、-N(RD1)2或-NRD1C(＝O)RD1，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与氮原子连接时的氮保护基，或两个RD1基团结合形成取代的或未取代的杂环基环；或者R2a和R2b、R4a和R4b、R7a和R7b、R11a和R11b中任一组结合形成氧代(＝O)基团；
各R16和R17各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-CN(RA1)2、-C(O)RA1、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA1)2、-SC(＝O)RA2、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA1)2、-NHC(＝O)RA1、-NHC(＝O)ORA1、-NHC(＝O)SRA1、-NHC(＝O)N(RA1)2、-OS(＝O)2RA2、-OS(＝O)2ORA1、-S-S(＝O)2RA2、-S-S(＝O)2ORA1、-S(＝O)RA2、-SO2RA2或-S(＝O)2ORA1，其中RA1的每个独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与硫原子连接时的硫保护基、与氮原子连接时的氮保护基、-SO2RA2、-C(O)RA2，或两个RA1基团结合形成取代的或未取代的杂环基或杂芳基环；并且RA2是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
R3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
当所有的是单键时，则R5是氢；并且当的一者是双键时，则R5不存在；
R19是氢或甲基；
RX独立地是氢或取代的或未取代的烷基，
RY独立地是取代的或未取代的杂芳基。


4.权利要求1至3所述的化合物，其中R2a和R2b各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、-ORD1、-OC(＝O)RD1、-NH2或-N(RD1)2，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。


5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中各R2a和R2b独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷氧基或-OH。


6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b独立地是氢、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3或-CH(CH3)2。


7.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b各自独立地是氢。


8.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b均是氢。


9.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R4a和R4b各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、-ORD1、-OC(＝O)RD1、-NH2或-N(RD1)2，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。


10.权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中各R4a和R4b独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷氧基或-OH。


11.权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R4a和R4b独立地是氢、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3或-CH(CH3)2。


12.权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R4a和R4b各自独立地是氢。


13.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R4a和R4b均是氢。


14.权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R11a和R11b各自独立地是氢、卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、-ORD1、-OC(＝O)RD1、-NH2或-N(RD1)2，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。


15.权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中各R11a和R11b独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基或取代的或未取代的C1-C6卤代烷氧基。


16.权利要求1-15中任一项所述的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJ布兰科皮拉多，FG萨利图罗，
申请(专利权)人：萨奇治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US