【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、nmda受体是异聚复合物，其由nr1、nr2和/或nr3亚单元组成，并具有针对外源性和内源性配体的不同的识别位点。这些识别位点包括针对甘氨酸的结合位点以及针对谷氨酸激动剂和调节剂的结合位点。nmda受体在外周组织和cns中表达，它们在此处参与兴奋性突触传递。激活这些受体在一些情况下有助于突触可塑性，并且在其他情况下导致兴奋性中毒。这些受体是配体门控的离子通道，其在结合谷氨酸和甘氨酸后允许ca2+通过，并且对兴奋性神经传递和正常的cns功能来说是重要的。正调节剂可有效用作治疗剂，其具有作为认知增强剂和治疗其中谷氨酸能传递减少或有缺陷的精神疾病的潜在临床用途(例如参见horak等人，j.of neuroscience，2004，24(46)，10318-10325)。相反，负调节剂可用作治疗剂，其具有治疗其中谷氨酸能传递被病理性增加的精神疾病(例如治疗难治性抑郁)的潜在临床用途。
2、氧甾醇(oxysterol)衍生自胆固醇并且已被证明能有效且选择性地调节nmda受体功能。需要新的和改进的氧甾醇，其调节nmda受体以预防和治疗与nmda表达和功能相关的病症。本文所述的化合物、组合物以及方法都直接指向该目标。
技术实现思路
1、本文提供的是取代的氧甾醇，其用于预防和/或治疗一个较宽范围的障碍，所述障碍包括但不限于nmda-介导的障碍。这些化合物预期与其他氧甾醇相比在体内效力、药代动力学(pk)性质、口服生物利用度、配制性(formulatability)、稳定
2、在一个方面，本文提供的是式(i)化合物:
3、
4、或其药学上可接受的盐，其中：r1为氢或c1-6烷基；r2为c1-6烷基、碳环基或杂环基；r5不存在或为氢；和表示单键或双键，其中当一个为双键时，则另一个为单键，和r5不存在。
5、在一些实施方案中，r1为氢。
6、在一些实施方案中，r1为c1-6烷基。在一些实施方案中，r1为取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r1为未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r1为甲基(例如，-ch3、-cf3或-ch2och3)、乙基或异丙基。在一些实施方案中，r1为甲基(例如，-ch3)或乙基(例如，-ch2ch3)。
7、在一些实施方案中，r2为c1-6烷基或碳环基。在一些实施方案中，r2为取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r2为未取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r2为c1-4烷基。在一些实施方案中，r2为取代的c1-4烷基。在一些实施方案中，r2为未取代的c1-4烷基。在一些实施方案中，r2为c1-3烷基。在一些实施方案中，r2为取代的c1-3烷基。在一些实施方案中，r2为未取代的c1-3烷基。在一些实施方案中，r2为甲基、乙基(例如，-ch2ch3、-ch2cf3、-ch(ch3)(cf3))、异丙基、叔丁基或环丙基。在一些实施方案中，r2为卤代烷基。在一些实施方案中，r2为-ch2cf3或-ch(ch3)(cf3)。
8、在一些实施方案中，r1和r2为c1-6烷基。在一些实施方案中，r1为c1-6烷基和r2为c1-6烷基、碳环基或杂环基。在一些实施方案中，r1为甲基或乙基，和r2为未取代的或取代的c1-6烷基(例如，卤代烷基)。在一些实施方案中，r1为甲基或乙基，和r2为碳环基或杂环基。
9、在一些实施方案中，表示单键。
10、在一些实施方案中，式(i)化合物为式(i-a)或式(i-b)化合物:
11、或在一些实施方案中，式(i)化合物为式(i-b-i)或式(i-b-ii)化合物:
12、或在一些实施方案中，式(i)化合物为式(i-c)化合物:
13、
14、在一些实施方案中，式(i-c)化合物为式(i-c-i)或(i-c-ii)化合物:
15、
16、在一些实施方案中，式(i-c-i)化合物为式(i-c-i-a)或(i-c-i-b)化合物:
17、
18、在一些实施方案中，式(i-c-ii)化合物为式(i-c-ii-a)或(i-c-ii-b)化合物:
19、
20、在一些实施方案中，r2为c1-6烷基。在一些实施方案中，r2为取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r2为c1-6卤代烷基。
21、在一些实施方案中，式(i)化合物为式(ii)化合物:
22、
23、或其药学上可接受的盐。
24、在一些实施方案中，式(ii)化合物为式(ii-a)或式(ii-b)化合物:
25、
26、在一些实施方案中，式(ii)化合物为式(ii-c)或式(ii-d)化合物:
27、
28、在一些实施方案中，式(ii)化合物为式(ii-e)化合物:
29、
30、在一些实施方案中，式(ii-e)化合物为式(ii-e-i)或式(ii-e-ii)化合物:
31、
32、在一些实施方案中，式(ii-e-i)化合物为式(ii-e-i-a)或式(ii-e-i-b)化合物:
33、
34、在一些实施方案中，式(ii-e-ii)化合物为式(ii-e-ii-a)或式(ii-e-ii-b)化合物:
35、
36、在一些实施方案中，式(i)化合物为式(vii)化合物:
37、
38、或其药学上可接受的盐。
39、在一些实施方案中，式(vii)化合物为式(vii-a)或式(vii-b)化合物:
40、
41、在一些实施方案中，式(vii)化合物为式(vii-c)或式(vii-d)化合物:
42、
43、在一些实施方案中，式(vii)化合物为式(vii-e)化合物:
44、
45、在一些实施方案中，式(vii-e)化合物为式(vii-e-i)或式(vii-e-ii)化合物:
46、
47、在一些实施方案中，式(vii-e-i)化合物为式(vii-e-i-a)或式(vii-e-i-b)化合物:
48、
49、在一些实施方案中，式(vii-e-ii)化合物为式(vii-e-ii-a)或式(vii-e-ii-b)化合物:
50、
51、在一些实施方案中，式(i)化合物为式(iii)化合物:
52、
53、或其药学上可接受的盐。
54、在一些实施方案中，式(iii)化合物为式(iii-a)或式(iii-b)化合物:
55、
56、在一些实施方案中，式(i)化合物为式(iv)化合物:...
【技术保护点】
1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物为:
2.权利要求1的化合物，其中R1为C1-6烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R1为取代的C1-6烷基。
4.权利要求2的化合物，其中R1为未取代的C1-6烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R1为甲基(例如，-CH3、-CF3、-CH2OCH3或-CH(CH3)(CF3))、乙基或异丙基。
6.权利要求1的化合物，其中R1为甲基(例如，-CH3)或乙基(例如，-CH2CH3)。
7.权利要求1的化合物，其中R2为C1-6烷基或碳环基。
8.权利要求1的化合物，其中R2为甲基、乙基、异丙基或环丙基。
9.权利要求1的化合物，其中R2为碳环基或杂环基。
10.权利要求9的化合物，其中R2为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
11.权利要求9的化合物，其中R2为含氧杂环(例如，四氢吡喃)。
12.权利要求1的化合物，其中表示单键。
13.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物为式(I-A
14.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(II)化合物:
15.权利要求的化合物14，其中式(II)化合物为式(II-A)或式(II-B)化合物:
16.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(III)化合物:
17.权利要求16的化合物，其中式(I)化合物为式(III-A)或式(III-B)化合物:
18.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(IV)化合物:
19.权利要求18的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(IV-A)或式(IV-B)化合物:
20.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(V)化合物:
21.权利要求19的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(V-A)或式(V-B)化合物:
22.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物选自:
23.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
24.诱导镇静或麻醉的方法，包括向受试者给予有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
25.治疗或预防本文所述障碍的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
26.权利要求25的方法，其中所述障碍为胃肠(GI)障碍例如，便秘、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎、克罗恩病)、影响胃肠道的结构性障碍、肛门障碍(例如，痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘)、结肠息肉、癌症、结肠炎。
27.权利要求26的方法，其中所述障碍为炎症性肠病。
28.权利要求26的方法，其中所述障碍为癌症、糖尿病或甾醇合成障碍。
29.治疗或预防CNS相关病症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
30.权利要求29的方法，其中所述CNS相关病症为适应性障碍、焦虑性障碍(包括强迫性精神障碍、创伤后应激障碍和社交恐惧症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其它形式的痴呆)、分离性障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症(例如，产后抑郁)、双相性精神障碍和情绪恶劣性障碍、自杀倾向)、精神分裂症或其它精神障碍(包括情感性分裂症)、睡眠障碍(包括失眠)、物质滥用相关障碍、人格障碍(包括强迫型人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括与Shank家族蛋白(例如，Shank3)的突变相关的那些障碍)、神经发育障碍(包括雷特综合征、复合型结节性硬化病)、多发性硬化、甾醇合成障碍、疼痛(包括急性和慢性疼痛)、继发于医学病症的脑病(包括肝性脑病和抗-NMDA受体脑炎)、癫痫症(包括癫痫持续状态和单基因形式的癫痫症，如Dravet病)、中风、外伤性脑损伤、运动失调(包括亨廷顿病和帕金森病)、视力障碍、听力丧失和耳鸣。
31.权利要求29的方法，其中所述障碍为甾醇合成障碍。
32.使用全细胞膜片钳技术来研究化合物对在哺乳动物细胞中表达的GlunN1/GluN2A谷氨酸受体的作用的方法，其包括：
...【技术特征摘要】
1.式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物为:
2.权利要求1的化合物，其中r1为c1-6烷基。
3.权利要求2的化合物，其中r1为取代的c1-6烷基。
4.权利要求2的化合物，其中r1为未取代的c1-6烷基。
5.权利要求1的化合物，其中r1为甲基(例如，-ch3、-cf3、-ch2och3或-ch(ch3)(cf3))、乙基或异丙基。
6.权利要求1的化合物，其中r1为甲基(例如，-ch3)或乙基(例如，-ch2ch3)。
7.权利要求1的化合物，其中r2为c1-6烷基或碳环基。
8.权利要求1的化合物，其中r2为甲基、乙基、异丙基或环丙基。
9.权利要求1的化合物，其中r2为碳环基或杂环基。
10.权利要求9的化合物，其中r2为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
11.权利要求9的化合物，其中r2为含氧杂环(例如，四氢吡喃)。
12.权利要求1的化合物，其中表示单键。
13.权利要求1的化合物，其中式(i)化合物为式(i-a)或式(i-b)化合物:
14.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(i)化合物为式(ii)化合物:
15.权利要求的化合物14，其中式(ii)化合物为式(ii-a)或式(ii-b)化合物:
16.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(i)化合物为式(iii)化合物:
17.权利要求16的化合物，其中式(i)化合物为式(iii-a)或式(iii-b)化合物:
18.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(i)化合物为式(iv)化合物:
19.权利要求18的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(i)化合物为式(iv-a)或式(iv-b)化合物:
20.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(i)化合物为式(v)化合物:
21.权利要求19的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(i)化合物为式(v-a)或式(v-b)化合物:
22.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(...
【专利技术属性】
技术研发人员：F·G·萨利图罗，A·J·罗比乔德，G·马丁内斯博特拉，B·L·哈里森，
申请(专利权)人：萨奇治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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