含新型化合物和钙调磷酸酶抑制剂的用于预防和治疗移植排斥反应或移植排斥疾病的组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种含新型化合物和钙调磷酸酶抑制剂的用于预防和治疗移植排斥反应或移植排斥疾病的组合物。本发明专利技术的联合施用在体内(in vivo)或体外(in vitro)的同种异体模型、移植排斥疾病模型、皮肤移植模型和肝移植患者中具有以下效果：1)减少病原性Th1细胞或Th17细胞的活性，2)增加Treg的活性，3)具有抑制单独施用时出现的如组织损伤等副作用的效果，4)抑制各种致病途径，5)抑制炎症细胞的死亡，6)增加线粒体的活性，因此减轻单独施用现有的免疫抑制剂时可能会发生的副作用并抑制移植排斥反应。因此，可以用于与移植排斥反应或移植后可能会发生的各种免疫疾病相关的药学领域。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含新型化合物和钙调磷酸酶抑制剂的用于预防和治疗移植排斥反应或移植排斥疾病的组合物
本专利技术涉及一种含新型化合物和钙调磷酸酶抑制剂的用于预防和治疗移植排斥反应或移植排斥疾病的组合物。
技术介绍
免疫抑制剂是阻断或降低产生针对抗原的抗体的体液免疫反应或细胞免疫反应的药物，主要用于治疗器官移植后发生的免疫排斥反应或骨髓移植后的移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease)。此外，重要的是免疫抑制剂还用于长期治疗诸如狼疮(lupus)、类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)的自身免疫疾病、诸如过敏症、特异反应性的超免疫反应、炎症性疾病的症状。目前使用的免疫抑制剂根据作用机制分为皮质类固醇(corticosteroid)、抗代谢物(antimetabolite)、钙调磷酸酶抑制剂(calcineurininhibitor)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mammaliantargetofrapamycininhibitor)、抗体(antibody)等，它们各自通过在不同的阶段阻断免疫系统的T细胞的增殖或活化而显示出免疫抑制效果(Dalal,Petal.Int.J.Nephrol.Renovasc.Dis.3：107-115(2010))。作为免疫抑制剂的主要靶标的T细胞在人体的胸腺中形成，并且分化为主要参与细胞介导的免疫的1型辅助细胞(Th1)或参与体液免疫的2型辅助细胞(Th2)。已知两种T细胞群相互制约以不会过度活化，当平衡被打破时，发生诸如自身免疫或超敏反应的异常反应。另外，已知可以调节免疫反应的诸如免疫调节性T细胞(Treg)或Th17的新型T细胞。Treg可以调节Th1细胞活性，抑制异常活化的免疫细胞的功能，并调节炎症反应。与此相反，Th17细胞分泌IL-17，并使炎症反应的信号最大化，从而加速疾病的进展。近年来，这些Treg或Th17已成为免疫疾病治疗剂的新靶标，并且正在对各种免疫调节治疗剂进行研究(Wood,KJetal.,Nat.Rev.Immunol.12(6)：417-430,2012；Miossec,Petal.,Nat.Rev.DrugDiscov.11(10)：763-776,2012；Noack,Metal.,Autoimmun.Rev.13(6)：668-677,2014)。另外，移植(transplantation)是指从一个个体获取细胞、组织或器官，即获取移植物(graft)并将其转移到另一个体的过程。提供移植物的个体称为供者(donor)，接受该移植物的个体称为受者(recipient)或宿主(host)。在移植的器官的情况下，由于针对移植物的细胞表面上存在的组织相容性抗原(移植抗原)的免疫反应，因此发生排斥反应。在未受免疫抑制的受者中移植物长期植入的情况仅限于组织相容性完全一致或大部分一致的情况，供者与受者之间的遗传关系是极大地影响移植物的植入时间的因素。通常，在自体移植(autograft)和同系移植(isograft)中几乎不发生排斥反应，但在同种异体移植(allograft)中几乎大部分会发生排斥反应。在组织或器官等的移植时，宿主免疫系统容易检测到供者与受者之间的遗传差异，从而引发宿主对移植组织的反应(宿主抗移植物反应(host-versus-graftresponse))和/或移植组织对宿主的反应(移植物抗宿主反应(graft-versus-hostresponse))。这些事实已被组织和器官的移植时出现的排斥反应所证明(Nash等,Blood,80,1838-1845,1992)。此外，据报道，由于通过针对移植的细胞的表面上存在的MHC的免疫反应所活化的T细胞，因此发生同种异体移植的组织的排斥反应(Benichou等,J.Exp.Med.175,305-308,1992；Benichou等,J.Immunol.162,352-358,1998；Fangmann等,J.Exp.Med.175,1521-1529,1992；Lombardi等,Proc.Acad.Sci.USA,86,4190-4194,1989)。T细胞用于抑制这些移植排斥反应或移植排斥疾病，非特异性地抑制T细胞的免疫抑制剂通常伴有副作用，如细胞毒性、免疫力的降低引起的感染、糖尿病、震颤(tremor)、头痛、腹泻、高血压、恶心、肾功能障碍等，因此存在难以维持长期的治疗效果的缺点。因此，为了减少严重的副作用并提高免疫抑制治疗效果，特别是在器官移植领域中正在尝试联合施用具有彼此不同的作用机制的免疫抑制剂或替代的方法，但还没有优化的免疫抑制剂的联合施用的组合或治疗方法。因此，目前迫切需要开发一种可以减少现有的免疫抑制剂的副作用并可以提高治疗效果的新型的免疫抑制或免疫调节方法，并且迫切需要挖掘一种更安全且副作用少的新型免疫抑制剂候选物质。因此，本专利技术人确认了用称为SD282的化合物和钙调磷酸酶抑制剂进行联合处理的结果，抑制移植排斥反应，并减少因非特异性地抑制T细胞而引起的副作用等，而且预防和治疗移植后可能会发生的免疫疾病，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
要解决的技术问题本专利技术的目的在于提供一种用于预防或治疗移植排斥(transplantationrejection)反应或移植排斥疾病的药物组合物，所述组合物包含1)由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐和2)钙调磷酸酶(Calcineurin)抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分。此外，本专利技术的目的在于提供一种用于移植后的免疫抑制的药物组合物，所述组合物包含1)由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐和2)钙调磷酸酶抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分。技术方案为了实现上述目的，本专利技术提供一种用于预防或治疗移植排斥反应或移植排斥疾病的药物组合物，所述组合物包含1)由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐和2)钙调磷酸酶抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分。此外，本专利技术提供一种用于移植后的免疫抑制的药物组合物，所述组合物包含1)由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐和2)钙调磷酸酶抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分。有益效果本专利技术的SD282化合物和钙调磷酸酶抑制剂的联合施用在体内(invivo)或体外(invitro)的同种异体(allogenic)模型、移植排斥疾病模型、皮肤移植模型和肝移植患者中具有以下效果：1)减少病原性Th1细胞或Th17细胞的活性，2)增加Treg的活性，3)具有抑制单独施用时出现的如组织损伤等副作用的效果，4)抑制各种致病途径，5)抑制炎症细胞的死亡，6)增加线粒体的活性，因此减轻单独施用现有的免疫抑制剂时可能会发生的副作用并抑制移植排斥反应。因此，可以用于与移植排斥反应或移植后可能会发生的各种免疫疾病相关的药学领域。附图说明图1是示出在小鼠同种异体移植模型中通过3H-胸苷掺入(3H-thymidineincorporation)分析并确认根据SD282本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于预防或治疗移植排斥反应或移植排斥疾病的药物组合物，其包含1)由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐和2)钙调磷酸酶抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分，/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181107 KR 10-2018-01361071.一种用于预防或治疗移植排斥反应或移植排斥疾病的药物组合物，其包含1)由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐和2)钙调磷酸酶抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分，
[化学式1]





2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述钙调磷酸酶抑制剂是FK506(他克莫司)或环孢霉素。


3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述移植排斥反应是选自细胞、血液、组织和器官中的一种以上的移植排斥反应。


4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述移植排斥反应是选自骨髓移植的排斥反应、心脏移植的排斥反应、角膜移植的排斥反应、肠移植的排斥反应、肝移植的排斥反应、肺移植的排斥反应、胰腺移植的排斥反应、肾脏移植的排斥反应和皮肤移植的排斥反应中的一种以上。


5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：曺美罗，申东润，崔钟荣，梁哲宇，朴盛焕，李善瑛，朴潣廷，田周燕，金世渶，徐铉范，柳在润，赵根亨，
申请(专利权)人：加图立大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：韩国;KR