PI3K相关疾病或病症的组合疗法制造技术

本文描述了用于治疗与PI3K信号传导相关的疾病或病症的组合物和方法。例如，这类组合物可以包括使用葡萄糖代谢调节剂、使用胰岛素受体/PI3K/AKT/mTOR途径中的至少一种激酶和/或使用影响受试者代谢状态的饮食。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PI3K相关疾病或病症的组合疗法本申请要求2018年6月1日提交的美国临时申请序列号62/679,329的申请日的优先权，所述临时申请的内容通过引用具体地全部并入本文。
本公开大体上涉及治疗与胰岛素受体/PI3K/AKT/mTOR途径信号传导相关的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括血液恶性肿瘤和实体肿瘤。特别地，本公开涉及通过药物或饮食调节葡萄糖代谢来增加胰岛素受体/PI3K/AKT/mTOR途径抑制剂的疗效。
技术介绍
一些疾病和病症与胰岛素受体磷脂酰肌醇激酶(磷酸肌醇3-激酶(PI3K))、蛋白激酶B(AKT)和哺乳动物雷帕霉素靶标(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)信号传导途径(称为胰岛素受体/PI3K/AKT/mTOR途径)之间存在关联。在癌症中，观察到PIK3CA的突变与KRAS的突变频率相似(Kandoth,C.等人.12种主要癌症类型的突变态势和重要性(Mutationallandscapeandsignificanceacross12majorcancertypes).《自然》(Nature)502,333-339,doi:10.1038/nature12634(2013)；Millis,S.Z.,Ikeda,S.,Reddy,S.,Gatalica,Z.和Kurzrock,R.19784种多样的实体肿瘤的磷脂酰肌醇-3-激酶途径的变化态势(LandscapeofPhosphatidylinositol-3-KinasePathwayAlterationsAcross19784DiverseSolidTumors).《美国医学会杂志-肿瘤学卷》(JAMAOncol)2,1565-1573,doi:10.1001/jamaoncol.2016.0891(2016)。)即使需要靶向胰岛素受体/PI3K/AKT/mTOR途径的疗法，但医学界仍在努力确定靶向PI3K以及胰岛素受体/PI3K/AKT/mTOR信号传导的上游和下游调节因子的有效组合物和方法。因此，对于治疗与PI3K信号传导相关的疾病或病症的组合物和方法存在长期感受到的且未被满足的需求。本公开提供了这样的组合物和方法等等。
技术实现思路
本公开大体上涉及用于治疗与PI3K信号传导相关的疾病或病症的组合物和方法，所述组合物和方法可以包括在存在或不存在影响受试者代谢状态的饮食下施用葡萄糖代谢调节剂。在某些情况下，所述方法可以包括施用胰岛素受体/PI3K/AKT/mTOR途径中至少一种激酶的抑制剂和施用葡萄糖代谢调节剂。在某些情况下，所述方法包括向在治疗期间食用生酮饮食的受试者施用途径抑制剂和/或葡萄糖代谢调节剂。本公开还涉及药物组合物，其可以包括途径抑制剂、葡萄糖代谢调节剂或其组合。本公开提供了一种治疗与PI3K信号传导相关的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的葡萄糖代谢调节剂；以及向所述受试者施用有效量的胰岛素受体/PI3K/AKT/mTOR途径的途径抑制剂。本公开还提供了一种治疗与PI3K信号传导相关的疾病或病症的方法，其包括施用有效量的途径抑制剂，其中任选地，所述途径抑制剂能够抑制胰岛素受体/PI3K/AKT/mTOR途径中的至少一种激酶。受试者可以在任何这些治疗期间食用或被施用生酮饮食。本公开还提供了一种药物组合物，其包括葡萄糖代谢调节剂和途径抑制剂，其中任选地，所述途径抑制剂能够抑制胰岛素受体/PI3K/AKT/mTOR途径中的至少一种激酶。本公开还提供了一种抑制细胞增殖或细胞增殖疾病的方法，其包括向受试者施用有效量的葡萄糖摄取抑制剂；以及向所述受试者施用有效量的PI3K抑制剂。受试者可以是需要治疗的或者可以进行治疗以抑制疾病或病况的发作。本公开还提供了一种抑制细胞增殖或细胞增殖疾病的方法，其涉及向受试者施用有效量的PI3K抑制剂，其中所述受试者在治疗期间食用生酮饮食。在一些实施例中，葡萄糖代谢调节剂是葡萄糖摄取抑制剂。例如，这样的葡萄糖摄取抑制剂可以是钠-葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂、SGLT1/SGLT2双重抑制剂或其组合。在一些实施例中，葡萄糖摄取抑制剂选自达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、依碳酸舍格列净(sergliflozinetabonate)、依碳酸瑞格列净(remogliflozinetabonate)、埃格列净(ertugliflozin)、索格列净(sotagliflozin)、卡纳格列净(conagliflozin)或其组合。在一些实施例中，葡萄糖代谢调节剂是二甲双胍。在一些实施例中，葡萄糖代谢调节剂是胰岛素受体/胰岛素样生长因子1(IGF1)受体抑制剂，其中任选地，胰岛素受体/IGF1受体抑制剂是林斯替尼(linsitinib)(OSI-906)。在一些实施例中，途径抑制剂选自艾德昔布(idelalisib)、考帕昔布(copanlisib)、布帕昔布(buparlisib)(BKM120)、阿普昔布(alpelisib)(BYL719)、塔瑟昔布(taselisib)(GDC-0032)、匹克昔布(pictilisib)(GDC-0941)、阿哌昔布(apitolisib)(GDC-0980)、塞来昔布(serabelisib)(TAK-117)、达妥昔布(dactolisib)、艾坡昔布(apelisib)、MK2206、林斯替尼(OSI-906)或其组合。在一些实施例中，PI3K抑制剂选自由艾德昔布、考帕昔布、布帕昔布(BKM120)、阿普昔布(BYL719)、塔瑟昔布(GDC-0032)、匹克昔布(GDC-0941)、阿哌昔布(GDC-0980)、塞来昔布(TAK-117)、达妥昔布和艾坡昔布组成的组。在一些实施例中，与PI3K信号传导相关的疾病或病症是癌症或细胞增殖病症、代谢病症、神经退行性疾病、炎性疾病或其组合。在一些实施例中，与单独使用途径抑制剂相比，破坏全身性葡萄糖稳态提高途径抑制剂治疗的疗效。在一些实施例中，与不使用葡萄糖摄取抑制剂的PI3K抑制剂的施用相比，对细胞增殖或细胞增殖疾病的抑制作用增强。附图说明图1A-1D表明，用PI3K抑制剂处理引起全身反馈，导致血糖和胰岛素增加。图1A以图形方式示出了用指示的PI3K抑制剂化合物处理的小鼠随时间推移测量的血糖水平(N＝5/臂，通过双向方差分析，处理群组中所有小鼠的血糖曲线与媒剂相比，p值<0.0001)。为了模拟临床治疗，这些小鼠没有挨饿进行此测定。图1B以图形方式示出了用指示的PI3K抑制剂化合物处理的小鼠随时间推移测量的胰岛素水平(N＝5/臂，通过双向方差分析，处理群组中所有小鼠的血糖曲线与媒剂相比，p值<0.000本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抑制细胞增殖的方法，其包括使细胞与有效量的葡萄糖代谢调节剂接触；以及/n使所述细胞与有效量的胰岛素受体/PI3K/AKT/mTOR途径中至少一种激酶的至少一种抑制剂接触，从而抑制细胞增殖。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180601 US 62/679,3291.一种抑制细胞增殖的方法，其包括使细胞与有效量的葡萄糖代谢调节剂接触；以及
使所述细胞与有效量的胰岛素受体/PI3K/AKT/mTOR途径中至少一种激酶的至少一种抑制剂接触，从而抑制细胞增殖。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述葡萄糖代谢调节剂是葡萄糖摄取抑制剂，其选自钠-葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂、SGLT1/SGLT2双重抑制剂或其组合。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述葡萄糖代谢调节剂是达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、二甲双胍(metformin)、托格列净(tofogliflozin)、依碳酸舍格列净(sergliflozinetabonate)、依碳酸瑞格列净(remogliflozinetabonate)、埃格列净(ertugliflozin)、索格列净(sotagliflozin)、卡纳格列净(conagliflozin)或其组合。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述葡萄糖代谢调节剂是钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述葡萄糖代谢调节剂是二甲双胍。


6.根据权利要求1所述的方法，其中所述胰岛素受体/PI3K/AKT/mTOR途径中至少一种激酶的抑制剂是PI3K抑制剂、蛋白激酶B(AKT)抑制剂、雷帕霉素(rapamycin)的机制靶标(mTOR)的抑制剂或其组合。


7.根据权利要求1所述的方法，其中所述胰岛素受体/PI3K/AKT/mTOR途径中至少一种激酶的抑制剂是艾德昔布(idelalisib)、考帕昔布(copanlisib)、布帕昔布(buparlisib)(BKM120)、阿普昔布(alpelisib)(BYL719)、塔瑟昔布(taselisib)(GDC-0032)、匹克昔布(pictilisib)(GDC-0941)、阿哌昔布(apitolisib)(GDC-0980)、塞来昔布(serabelisib)(TAK-117)、达妥昔布(dactolisib)、MK2206、林斯替尼(linsitinib)(OSI-906)或其组合。


8.根据权利要求1所述的方法，其中所述胰岛素受体/PI3K/AKT/mTOR途径中至少一种激酶的抑制剂是布帕昔布(BKM120)、阿普昔布(BYL719)、塔瑟昔布(GDC-0032)、匹克昔布(GDC-0941)、林斯替尼(OSI-906)或其组合。


9.根据权利要求1所述的方法，其中所述葡萄糖代谢调节剂是二甲双胍或钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂；并且其中所述胰岛素受体/PI3K/AKT/mTOR途径中至少一种激酶的抑制剂是布帕昔布(BKM120)、阿普昔布(BYL719)、塔瑟昔布(GDC-0032)、匹克昔布(GDC-0941)、林斯替尼(OSI-906)或其组合。


10.一种药物组合物，其包含葡萄糖代谢调节剂和抑制胰岛素受体/PI3K/AKT/mTOR途径中至少一种激酶的途径抑制剂。


11.一种治疗细胞增殖疾病的方法，其包括：
a.向有需要的受试者施用有效量的胰岛素受体/PI3K/AKT/mTOR途径中至少一种激酶的至少一种抑制剂；和
b.向所述受试者施用生酮饮食和/或至少一...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·C·坎特利，B·霍普金斯，S·慕克吉，M·冈萨维斯，
申请(专利权)人：康奈尔大学，纽约哥伦比亚大学理事会，
类型：发明
国别省市：美国;US