一种头孢泊肟酸的制备方法技术

本申请公开了一种头孢泊肟酸的制备方法，包括如下步骤：在反应容器中，加入适量溶剂，式（III）所示7‑氨基‑3‑氯甲基头孢烷酸、甲醇钠、季铵盐催化剂和碘化钾，在0~80℃下搅拌反应2~8小时后，再加入式（IV）所示的2‑(2‑氨基‑4‑噻唑基)‑2‑(Z)‑甲氧基亚氨基乙酰氯，在0~30℃下搅拌反应2~5小时。反应结束经后处理得到式（II）所示头孢泊肟酸。本申请技术简单易操作，反应收率高，避免使用毒性大、易燃易爆的原料，绿色环保，后处理过程提高了产品的纯度，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种头孢泊肟酸的制备方法
本申请涉及一种头孢泊肟酸的制备方法，属于药物化学领域。
技术介绍
头孢泊肟酯，化学名称为(6R,7R)-3-甲氧基甲基-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(Z)-(甲氧亚氨基)]乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸-(RS)-1-(异丙氧基甲酰氧基）乙酯，分子式为C21H27N5O9S2，分子量为557.60，其结构式如式（I）所示：（I）头孢泊肟酯是第三代口服广谱头孢菌素，进入体内后经水解为具有抗菌活性的头孢泊肟发挥抗菌作用，作用机理是通过抑制微生物细胞壁的生物合成而达杀菌作用。对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广谱抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定，与细菌作用靶位青霉素结合蛋白（PBPs）具有很强的亲和力。与阿莫西林、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢克肟、奥格门汀和环丙沙星等相比，具有治疗剂量小、给药次数少、耐受性好和副作用小等优点。头孢泊肟酯适用于上、下呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染、五官科、妇科及外科感染等的治疗，是日本市场上最畅销的20个药品之一，也是美国最畅销的头孢类抗生素之一。头孢泊肟酸，化学名称为(6R,7R)-3-甲氧基甲基-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(Z)-(甲氧亚氨基)]乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸，其结构式如式（II）所示，是合成头孢泊肟酯的前提中间体，其质量和成本是影响头孢泊肟酯原料药生产的主要因素之一。（II）目前，头孢泊肟酸的合成，主要是以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）或7-氨基-3-甲氧基甲基-头孢烷酸（7-AMCA）为起始原料，在7位氨基引入侧链得到的。专利WO2013041999A公开了以7-ACA为起始原料，先与甲基磺酸反应得到7-AMCA，再与AE活性酯在三乙胺的催化下发生酰化反应得到头孢泊肟酸的方法。该方法使用价格昂贵的甲基磺酸，中间体7-AMCA在后处理过程中很难过滤，产品发粘，无法进行量化生产，而且该方法的收率和纯度都比较低，收率约为50%，含量在90-98%之间，不适合进行工业放大生产。专利CN105669701公开了以氯磺酸和7-ACA为起始原料合成头孢泊肟酸的方法。首先氯磺酸与甲醇反应制备甲氧基磺酸，然后在甲氧基磺酸和二甲基甲酰胺的作用下，7-ACA与硼酸三甲酯醚化，反应液滴加到水和甲醇溶液中，这样得到中间体不发粘，松散，烘干后与AE活性酯对接得到头孢泊肟酸。该方法使用低成本的氯磺酸制备甲氧基磺酸来避免使用价格昂贵的甲基磺酸，并对后处理进行了改进，提高了反应收率和产品的纯度（>98%）。但是氯磺酸具有强腐蚀性和强刺激性，硼酸三甲酯高度易燃，易爆，危险性较高，且对设备的要求非常高。专利CN106046024公开了一种以去乙酰基-7-氨基头孢烷酸（D-7-ACA）为起始原料制备头孢泊肟酸的方法。D-7-ACA在三氟化硼乙醚的催化下和原甲酸三甲酯反应得到7-AMCA，接着在三乙胺的作用下与AE活性酯发生酰化反应得到头孢泊肟酸。该方法中间体7-AMCA不需要分离，直接进行下一步反应，合成路线简单，但是三氟化硼乙醚易燃，有毒，具有强烈的刺激性和强烈腐蚀性，在生产中存在较大的安全隐患。专利CN101768171公开一种以7-AMCA和氨噻肟酸为起始原料制备头孢泊肟酸的方法。氨噻肟酸先与对硝基苯酚反应，再加入7-AMCA搅拌反应，用盐酸调节pH值，得到头孢泊肟酸。该方法使用对硝基苯酚为活化剂，条件比较温和，反应容易控制。但是对硝基苯酚易燃、有毒。综上所述，目前合成头孢泊肟酸的方法中，存在总收率低、产品质量差、原料价格高、毒性大、易燃易爆以及设备要求高等问题，因此急需寻找一种更加高效、环保、简便的具有工业化生产价值的合成头孢泊肟酸的方法。
技术实现思路
为克服现有技术的不足，本申请提供一种头孢泊肟酸的制备方法。该方法简便高效、收率高、绿色环保，不使用毒性大、危险性高的原料，可以将其应用到抗生素类药物的合成领域。为了解决上述技术问题，本申请采取如下技术方案：一种如式（II）所示头孢泊肟酸的制备方法，包括如下步骤：向反应容器中加入适量溶剂、式（III）所示7-氨基-3-氯甲基头孢烷酸、甲醇钠、季铵盐催化剂和碘化钾，在0~80℃下搅拌反应2~8小时后，再加入式（IV）所示的2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧基亚氨基乙酰氯，在0~30℃下搅拌反应2~5小时，反应结束经后处理得到式（II）所示头孢泊肟酸。（II）（III）（IV）进一步，所述季铵盐催化剂如式（V）所示：（V）其中，R为C1-C10烷基。进一步，所述季铵盐催化剂与7-氨基-3-氯甲基头孢烷酸的投料质量比为0.1~0.5:1。进一步，所述甲醇钠与7-氨基-3-氯甲基头孢烷酸的投料摩尔比为1~3:1。进一步，所述碘化钾与7-氨基-3-氯甲基头孢烷酸的投料摩尔比为0.05~0.1:1。进一步，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等。进一步，所述溶剂的质量用量为7-氨基-3-氯甲基头孢烷酸的质量用量的3~10倍。进一步，所述2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧基亚氨基乙酰氯与7-氨基-3-氯甲基头孢烷酸的投料摩尔比为1~1.5:1。进一步，本申请所述的后处理具体按照如下步骤进行：反应结束后，向反应液中加入适量纯化水，然后用乙酸乙酯萃取，静置分层后，将水层和有机层分离后，向水层中加入亚硫酸氢钠和乙酸乙酯，搅拌，静置分层。向水层中加入活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度5%~15%盐酸调节pH至2.0~2.5，搅拌降温到0~5℃，搅拌析晶0.5~2.0小时。过滤，先后用纯化水和丙酮对产物洗涤，于40~50℃减压干燥得目标产物头孢泊肟酸。本申请公开了一种制备头孢泊肟酸的新技术，与现有技术相比，其有益效果在于：该技术简单易操作，反应收率高，避免使用毒性大、易燃易爆的原料，绿色环保，后处理过程提高了产品的纯度，适合于工业化生产。具体实施方式以下结合实施例对本申请作进一步的详细说明。实施例1向三口瓶中加入四氢呋喃150g、7-氨基-3-氯甲基头孢烷酸24.9g（0.1mol）、甲醇钠8g（0.15mol）、苄基三甲基氯化铵5g和碘化钾1g，在40℃下搅拌反应3小时后，加入2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧基亚氨基乙酰氯26.3g（0.12mol），在15℃搅拌反应3小时。反应结束后，向反应液中加入纯化水500g和乙酸乙酯200g，搅拌10-20分钟，静置分层，将水层和有机层分离后，向水层中加入亚硫酸氢钠1g和乙酸乙酯200g，搅拌10-20分钟，静置分层。向水层中加入活性炭脱色，过滤，用纯化水50g洗涤活性炭，洗涤液与滤液合并。向滤液中缓慢加入质量浓度本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢泊肟酸的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：/n向反应容器中加入适量溶剂，式（III）所示7-氨基-3-氯甲基头孢烷酸、甲醇钠、季铵盐催化剂和碘化钾，在0~80 ℃下搅拌反应2~8小时后，再加入式（IV）所示的2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧基亚氨基乙酰氯，在0~30 ℃下搅拌反应2~5小时，反应结束经后处理得到式（II）所示头孢泊肟酸：/n

【技术特征摘要】
1.一种头孢泊肟酸的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
向反应容器中加入适量溶剂，式（III）所示7-氨基-3-氯甲基头孢烷酸、甲醇钠、季铵盐催化剂和碘化钾，在0~80℃下搅拌反应2~8小时后，再加入式（IV）所示的2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧基亚氨基乙酰氯，在0~30℃下搅拌反应2~5小时，反应结束经后处理得到式（II）所示头孢泊肟酸：



（II）（III）（IV）。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述季铵盐催化剂如式（V）所示：



（V）
其中，R为C1-C10烷基。


3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述季铵盐催化剂与7-氨基-3-氯甲基头孢烷酸的投料质量比为0.1~0.5:1。


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述甲醇钠与7-氨基-3-氯甲基头孢烷酸的投料摩尔比为1~3:1。


5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述碘化钾与7-氨基-3-氯甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晨，王晶，陈方钗，顾士崇，
申请(专利权)人：山东昌邑四方医药化工有限公司，浙江华方药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37