头孢地尼活性酯的精制方法技术

本发明专利技术提供一种头孢地尼活性酯的精制方法，包括如下步骤：向不合格头孢地尼活性酯中加入溶剂，升温后搅拌溶解；加入活性炭脱色，过滤；滤液降至室温后，加入溶剂，室温搅拌；加入纯化水，搅拌0.5小时，静置分层；有机层降温结晶，抽滤，得到头孢地尼活性酯纯品。本发明专利技术工艺简单，操作方便，有效地提高了头孢地尼活性酯的纯度，精制后的头孢地尼活性酯总杂质在0.5%以下，最大单杂在0.2%以下，能满足市场需求，收率高，成本低，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
头孢地尼活性酯的精制方法
本专利技术属于医药中间体制备领域，具体涉及一种头孢地尼活性酯的精制方法。
技术介绍
头孢地尼(cefdinir)，是日本藤泽药品工业株式会社研制开发的第三代口服头孢菌素，通过对头孢克肟进行结构改造得到的，保持了对β-内酰胺酶的高度稳定性，提高了对革兰阳性菌的作用，药物动力学性质得到改善，具有杀菌力强、抗菌谱广、疗效高、毒性低等特点，在临床上得到广泛应用，是优良的口服头孢菌素药物品种。头孢地尼活性酯是合成头孢地尼的关键中间体。目前，市场上的头孢地尼活性酯有2种，第1种是肟羟基被三苯甲基保护的，化学名为(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸(2-巯基苯并噻唑)酯，简称BAEM；第2种为肟羟基用乙酰基保护的，化学名称为(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，简称CAEM。近年来，市场及国家对原料药及药品质量的要求日益提高，市场上对头孢地尼活性酯的纯度要求也越来越高。由于头孢地尼活性酯在大多数溶剂中的溶解性较差，生产过程中产生的和储存、运输过程中带来的降解杂质很难除去，直接影响了头孢地尼活性酯的质量，进而影响了头孢地尼药物的质量和成本。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种头孢地尼活性酯的精制方法。该方法工艺简单，操作方便，能够有效地提高头孢地尼活性酯的纯度，优化产品的质量，收率高，成本低，适合工业化生产。为了解决上述技术问题，本专利技术采取如下技术方案：头孢地尼活性酯的精制方法，包括如下步骤：（1）向不合格头孢地尼活性酯中加入溶剂，升温后搅拌溶解；（2）加入活性炭脱色，过滤；（3）滤液降至室温后，加入溶剂，室温搅拌；（4）加入纯化水，搅拌0.5小时，静置分层；（5）有机层降温结晶，抽滤，得到头孢地尼活性酯纯品。进一步地，本专利技术所述的头孢地尼活性酯包含BAEM和CAEM两种活性酯。进一步地，步骤（1）中所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF），溶剂的质量用量为不合格头孢地尼活性酯质量用量的2~5倍。进一步地，步骤（1）中所述的温度为升温至40~50℃。进一步地，步骤（3）中所述的溶剂为二氯甲烷，溶剂的质量用量为不合格头孢地尼活性酯质量用量的5~10倍。进一步地，步骤（3）中所述的室温搅拌时间为0.5~1小时。进一步地，步骤（4）中所述的纯化水的质量用量为不合格头孢地尼活性酯质量用量的5~15倍。进一步地，步骤（5）中所述的结晶工艺为，有机层降温至0~5℃，保温搅拌1~1.5小时，抽滤，得湿品，湿品用甲醇打浆，得头孢地尼活性酯纯品。综上所述，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术提供了一种头孢地尼活性酯的精制方法，该方法工艺简单，操作方便，有效地提高了头孢地尼活性酯的纯度，精制后的头孢地尼活性酯总杂质在0.5%以下，最大单杂在0.2%以下，能满足市场需求，收率高，成本低，适合工业化生产。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术作进一步的详细说明。所述的不合格头孢地尼活性酯为含有单一杂质、副反应的产物、反式体或前体头孢地尼侧链酸、2-巯基苯并噻唑（M）和2,2'-二硫代二苯并噻唑（DM）的不合格品。实施例1向装有不合格头孢地尼活性酯40g（纯度98.19%）的反应瓶中加入DMF100g，升温至45℃，搅拌溶解。溶清后，加入活性炭2g，脱色30分钟，过滤；滤液降至室温后，加入二氯甲烷280g，室温搅拌0.5小时。加入纯化水400g，搅拌0.5小时，静置，分层。有机层降温至0~5℃，保温搅拌1.5小时，抽滤，得湿品，湿品用甲醇打浆，干燥后得头孢地尼活性酯纯品37.2g，纯度为99.75%，最大单杂0.06%。实施例2向装有不合格头孢地尼活性酯40g（纯度97.24%）的反应瓶中加入DMF160g，升温至40℃，搅拌溶解。溶清后，加入活性炭2g，脱色30分钟，过滤；滤液降至室温后，加入二氯甲烷360g，室温搅拌0.5小时。加入纯化水500g，搅拌0.5小时，静置，分层。有机层降温至0~5℃，保温搅拌1.5小时，抽滤，得湿品，湿品用甲醇打浆，干燥后得头孢地尼活性酯纯品36.8g，纯度为99.68%，最大单杂0.11%。实施例3向装有不合格头孢地尼活性酯40g（纯度96.26%）的反应瓶中加入DMF200g，升温至45℃，搅拌溶解。溶清后，加入活性炭3g，脱色30分钟，过滤；滤液降至室温后，加入二氯甲烷400g，室温搅拌1小时。加入纯化水600g，搅拌0.5小时，静置，分层。有机层降温至0~5℃，保温搅拌1.5小时，抽滤，得湿品，湿品用甲醇打浆，干燥后得头孢地尼活性酯纯品35.6g，纯度为99.63%，最大单杂0.10%。实施例4向装有不合格头孢地尼活性酯40g（纯度95.87%）的反应瓶中加入DMF120g，升温至50℃，搅拌溶解。溶清后，加入活性炭3g，脱色30分钟，过滤；滤液降至室温后，加入二氯甲烷350g，室温搅拌1小时。加入纯化水500g，搅拌0.5小时，静置，分层。有机层降温至0~5℃，保温搅拌1.5小时，抽滤，得湿品，湿品用甲醇打浆，干燥后得头孢地尼活性酯纯品36.5g，纯度为99.70%，最大单杂0.09%。实施例5向装有不合格头孢地尼活性酯40g（纯度98.07%）的反应瓶中加入DMF80g，升温至50℃，搅拌溶解。溶清后，加入活性炭2g，脱色30分钟，过滤；滤液降至室温后，加入二氯甲烷250g，室温搅拌1小时。加入纯化水400g，搅拌0.5小时，静置，分层。有机层降温至0~5℃，保温搅拌1小时，抽滤，得湿品，湿品用甲醇打浆，干燥后得头孢地尼活性酯纯品37.8g，纯度为99.72%，最大单杂0.08%。本具体实施例仅仅是对本专利技术的解释，其并不是对本专利技术的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本专利技术的权利要求范围内都受到专利法的保护。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.头孢地尼活性酯的精制方法，其特征在于，具体包括如下步骤：/n（1）向不合格头孢地尼活性酯中加入溶剂，升温后搅拌溶解；/n（2）加入活性炭脱色，过滤；/n（3）滤液降至室温后，加入溶剂，室温搅拌；/n（4）加入纯化水，搅拌0.5小时，静置分层；/n（5）有机层降温结晶，抽滤，得到头孢地尼活性酯纯品。/n

【技术特征摘要】
1.头孢地尼活性酯的精制方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
（1）向不合格头孢地尼活性酯中加入溶剂，升温后搅拌溶解；
（2）加入活性炭脱色，过滤；
（3）滤液降至室温后，加入溶剂，室温搅拌；
（4）加入纯化水，搅拌0.5小时，静置分层；
（5）有机层降温结晶，抽滤，得到头孢地尼活性酯纯品。


2.根据权利要求1所述的头孢地尼活性酯的精制方法，其特征在于，所述的头孢地尼活性酯包含BAEM和CAEM两种活性酯。


3.根据权利要求1所述的头孢地尼活性酯的精制方法，其特征在于，步骤（1）中所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF），溶剂的质量用量为不合格头孢地尼活性酯质量用量的2~5倍。


4.根据权利要求1所述的头孢地尼活性酯的精制方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晨，王晶，崔晨辉，陈方钗，顾士崇，
申请(专利权)人：山东昌邑四方医药化工有限公司，浙江华方药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37