一种FXR激动剂的固体形式、结晶形式、A晶型及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种作为FXR受体激动剂的式(I)化合物的固体形式、结晶形式、A晶型及其制备方法，还包括式(I)化合物的在制备治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种FXR激动剂的固体形式、结晶形式、A晶型及其制备方法和应用本申请要求申请日为2018年11月26日的中国专利申请CN201811418346.8的优先权。本申请引用该中国专利申请的全文。
本专利技术涉及一种作为FXR受体激动剂的式(I)化合物的固体形式、结晶形式、A晶型及其制备方法，还包括式(I)化合物的在制备治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)药物中的应用。。
技术介绍
法尼酯X受体(farnesoidXreceptor,FXR)是核受体超家族的成员，最初在大鼠肝脏cDNA文库中克隆发现。FXR具有典型的核受体结构，由配体非依赖性的转录激活域、DNA结合域、铰链区和配体结合区组成。FXR在肝，肠，肾，和肾上腺中大量表达，与视黄酸受体(retinoidXreceptor,RXR)形成异源二聚体，同DNA结合来调控基因的转录。FXR/RXR异源二聚体优先与由共有AG(G/T)TCA的双核受体半位点组成的成分结合，其形成反向重复并被单一核苷分离(IR-1模体)。FXR作为一种胆汁酸激活的核受体，参与多种机体生理活动的调节，包括胆汁酸代谢、脂代谢、糖代谢、肝脏保护等过程，与代谢综合症、肝胆疾病、Ⅱ型糖尿病等疾病之间存在了密切的关系。作为FXR内源性配体的胆酸包括鹅脱氧胆酸(CDCA)，脱氧胆酸(DCA)，石胆酸(LCA)，以及这些胆酸的牛磺酸及甘氨酸共轭物。PX104是FXR受体激动剂。
技术实现思路
本专利技术提供式(I)化合物的固体形式。本专利技术提供式(I)化合物的结晶形式。本专利技术提供式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.54±0.2°，12.72±0.2°，25.27±0.2°。在本专利技术的一些方案中，上述式(I)化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.54±0.2°，11.86±0.2°，12.72±0.2°，16.15±0.2°，17.40±0.2°，19.72±0.2°，24.18±0.2°，25.27±0.2°。在本专利技术的一些方案中，上述式(I)化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.54±0.2°，11.86±0.2°，12.72±0.2°，16.15±0.2°，17.40±0.2°，19.72±0.2°，20.38±0.2°，22.60±0.2°，23.80±0.2°，24.18±0.2°，25.27±0.2°。在本专利技术的一些方案中，上述式(I)化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.54±0.2°，11.86±0.2°，12.72±0.2°，13.67±0.2°，16.15±0.2°，17.40±0.2°，19.72±0.2°，20.38±0.2°，22.60±0.2°，23.80±0.2°，24.18±0.2°，25.27±0.2°，26.57±0.2°。在本专利技术的一些方案中，上述式(I)化合物的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。在本专利技术的一些方案中，上述式(I)化合物的A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示：表1注：3.541为基线峰。在本专利技术的一些方案中，上述式(I)化合物的A晶型，其XRPD图谱如图5所示。在本专利技术的一些方案中，上述式(I)化合物的A晶型的差示扫描量热曲线在223.58℃±3℃处具有吸热峰的起始点。在本专利技术的一些方案中，上述式(I)化合物的A晶型的DSC图谱如图2所示。在本专利技术的一些方案中，上述式(I)化合物的A晶型的热重分析曲线在111.29℃±3℃时失重达0.7427％±0.2％，在202.79℃±3℃时失重达3.6977％±0.2％。在本专利技术的一些方案中，上述式(I)化合物的A晶型的TGA图谱如图3所示。本专利技术还提供式(I)化合物的A晶型的制备方法，包括：(a)将式(I)化合物加入溶剂中；(b)30～50℃下搅拌40～55小时；(c)离心后挥发溶剂得到A晶型；其中所述的溶剂为醇类、四氢呋喃、水、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、醇类与水的混合溶剂或丙酮与水的混合溶剂。在本专利技术的一些方案中，上述醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇。在本专利技术的一些方案中，上述溶剂为醇类和水的混合溶剂，醇类与水的体积比为1:0.6～1.5。在本专利技术的一些方案中，上述溶剂为醇类和水的混合溶剂，醇类与水的体积比为1:1。在本专利技术的一些方案中，上述溶剂为丙酮和水的混合溶剂，丙酮和水的体积比为1:1.5～2.5。在本专利技术的一些方案中，上述溶剂为丙酮和水的混合溶剂，丙酮和水的体积比为1:2。本专利技术还提供了式(I)化合物的制备方法，其包含如下步骤：其中，R1选自C1-3的烷基。本专利技术的一些方案中，上述制备方法包含如下步骤：其中，溶剂A选自DMF；碱B选自磷酸钾；溶剂C选自甲苯；碱D选自碳酸铯；催化剂E选自三(二亚苄基丙酮)二钯；配体F选自1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；溶剂G选自四氢呋喃；碱H选自氢氧化钠。本专利技术的一些方案中，上述的制备方法，其中，溶剂C与中间体c的体积：质量为10：1，碱D与中间体c的摩尔比为2：1，催化剂E与中间体c的摩尔比为0.025：1，配体F与中间体c的摩尔比为0.05：1。本专利技术还提供了式e所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自C1-3的烷基。本专利技术的一些方案中，其中，R1选自CH3。本专利技术还提供上述固体形式的式(I)化合物在制备治疗FXR相关疾病的药物中的应用。本专利技术还提供上述结晶形式的式(I)化合物在制备治疗FXR相关疾病的药物中的应用。本专利技术还提供上述式(I)化合物的A晶型在制备治疗FXR相关疾病的药物中的应用。在本专利技术的一些方案中，上述FXR相关疾病是非酒精性脂肪肝病。定义和说明除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。本专利技术的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本专利技术的实施例。本专利技术具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本专利技术的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本专利技术的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物的固体形式。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181126 CN 2018114183468式(I)化合物的固体形式。





式(I)化合物的结晶形式。


式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.54±0.2°，12.72±0.2°，25.27±0.2°。


根据权利要求3所述的式(I)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.54±0.2°，11.86±0.2°，12.72±0.2°，16.15±0.2°，17.40±0.2°，19.72±0.2°，24.18±0.2°，25.27±0.2°。


根据权利要求4所述的式(I)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.54±0.2°，11.86±0.2°，12.72±0.2°，16.15±0.2°，17.40±0.2°，19.72±0.2°，20.38±0.2°，22.60±0.2°，23.80±0.2°，24.18±0.2°，25.27±0.2°。


根据权利要求5所述的式(I)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.54±0.2°，11.86±0.2°，12.72±0.2°，13.67±0.2°，16.15±0.2°，17.40±0.2°，19.72±0.2°，20.38±0.2°，22.60±0.2°，23.80±0.2°，24.18±0.2°，25.27±0.2°，26.57±0.2°。


根据权利要求6所述的式(I)化合物的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。


根据权利要求3所述的式(I)化合物的A晶型，其XRPD图谱如图5所示。


根据权利要求2所述的式(I)化合物的结晶形式或权利要求3～7任意一项所述的式(I)化合物的A晶型，其差示扫描量热曲线在223.58℃±3℃处具有吸热峰的起始点。


根据权利要求7所述的式(I)化合物的A晶型，其DSC图谱如图2所示。


根据权利要求2～7任意一项所述的式(I)化合物的A晶型，其热重分析曲线在111.29℃±3℃时失重达0.7427％±0.2％，在202.79℃±3℃时失重达3.6977％±0.2％。


根据权利要求11所述的式(I)化合物的A晶型，其TGA图谱如图3所示。


式(I)化合物的A晶型的制备方法，包括：
(a)将式(I)化合物加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：李小林，李鹏，贺海鹰，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13