取代芳基化合物及其制备方法和用途技术

取代芳基化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N‑氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药及其制备方法和用途，包含所述化合物的药物组合物以及它们的治疗用途。上述化合物或其药物组合物能够抑制腺苷A2a受体活性，可用于治疗或预防与腺苷A2a受体有关疾病，尤其是用于治疗肿瘤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代芳基化合物及其制备方法和用途本申请是以CN申请号为201811616858.5，申请日为2018年12月28日的申请为基础，并主张其优先权，该CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。
本申请涉及取代芳基化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药及其制备方法和用途。本申请还涉及包含所述化合物的药物组合物以及它们的治疗用途。
技术介绍
腺苷是一种体内抑制炎症和免疫应答的信号分子，细胞外腺苷主要有2种来源，细胞内腺苷的转运和细胞外腺嘌呤核苷的水解。腺苷受体是一种G蛋白偶联受体(GPCRs)，该家族受体主要包括A1、A2a、A2b和A3四种受体。其中，A2a和A2b受体与激活腺苷酸环化酶的Gs蛋白偶联，刺激产生细胞内环磷酸腺苷(cAMP)。腺苷A2a受体表达于免疫系统中的一些细胞表面，如T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞。肿瘤产生的腺苷能与肿瘤组织浸润免疫细胞表面的腺苷A2a受体相互作用，使免疫细胞内cAMP量升高，抑制免疫细胞攻击肿瘤的能力，使机体发生免疫耐受，进而使肿瘤细胞能够逃避机体的免疫监视，主要表现在两个方面：(1)阻断能杀伤肿瘤细胞的免疫细胞活化和发挥功能；(2)增加能抑制免疫细胞对肿瘤细胞应答的调节T细胞(T-regs)数量。在肿瘤细胞向癌细胞演化形成的过程中，它们利用这些机制来逃避免疫系统的监视和攻击，提高自己的生存率。腺苷A2a受体基因敲除的小鼠可以加强CD8+T细胞抗肿瘤的免疫作用，显著抑制肿瘤的增殖，将黑色素瘤或淋巴瘤细胞移植到野生型小鼠体内比移植到腺苷A2a受体基因敲除小鼠体内更容易生长，并且腺苷A2a受体基因敲除小鼠对肿瘤疫苗有更好的应答。腺苷A2a受体在免疫细胞上高水平表达，腺苷A2a受体的激活可以促使机体产生免疫耐受，促使肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件。腺苷A2a受体拮抗剂直接靶向免疫细胞表面腺苷A2a受体，抑制该受体的激活，进而抑制免疫细胞内cAMP的产生，消除由腺苷A2a受体激活介导的T细胞免疫功能抑制，达到肿瘤治疗的效果。因此，腺苷A2a受体拮抗剂作为肿瘤治疗药物在医药行业具有良好的应用前景。Corvus公司的CPI-444是对腺苷A2a受体具有拮抗作用的化合物，适应症是肿瘤，在此之前，CPI-444曾用于治疗中枢神经系统疾病的临床试验中。WO01/62233公开了氨基吡啶化合物对腺苷A2a受体具有拮抗作用，并公开了可做为帕金森病或老年痴呆药物的治疗剂。WO2011/095625A1公开了一种氨基三嗪化合物对腺苷A2a受体具有拮抗作用，并公开了可做为运动障碍、中风、或帕金森病的治疗剂。因此，腺苷A2a受体拮抗剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景。为了达到更好的肿瘤治疗效果，更好地满足市场需求，亟需开发用于治疗肿瘤的、特别是具有低中枢神经系统毒副作用的腺苷A2a受体拮抗剂。申请内容本申请涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：X1为N或CR3；X2为N或CR4；且当X1为CR3时，X2不为N；环A1选自C3-10环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述环A1任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基-氨基-和二(C1-6烷基)-氨基-和4-12元杂环基；环A2选自C3-10环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基(优选地，所述5-10元杂芳基为5-10元含氮杂芳基)，所述环A2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基-氨基-和二(C1-6烷基)-氨基-和4-12元杂环基，且环A2不为1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基；R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-12元杂环基-C1-6烷基-或5-10元杂芳基-C1-6烷基-，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-12元杂环基-C1-6烷基-或5-10元杂芳基-C1-6烷基-任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和4-12元杂环基；或者，R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成4-12元含氮杂环基(优选地，所述4-12元含氮杂环基包含一个或多个选自氮和氧的杂原子)，所述4-12元含氮杂环基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基和4-12元杂环基；R3和R4各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基-氨基-和二(C1-6烷基)-氨基-，并且所述化合物不是以下化合物：1-(5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)-3-苯基脲，1-(5-(2-溴-5-羟基苯基)-4-乙基-6-苯基嘧啶-2-基)脲，1-(5-(2-氯-5-羟基苯基)-4-乙基-6-苯基嘧啶-2-基)脲，1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-羟基-5-甲基苯基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-羟基-5-甲基苯基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)脲，1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-甲氧基5-甲基苯基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)脲。在某些实施方案中，本申请式I所示化合物或其药学上可接受本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181228 CN 2018116168585式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：



X
1为N或CR
3；

X
2为N或CR
4；

且当X
1为CR
3时，X
2不为N；

环A
1选自C
3-10环烷基、4-12元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，所述环A
1任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
3-10环烷基、羟基、C
1-6烷氧基、氨基、C
1-6烷基-氨基-和二(C
1-6烷基)-氨基-和4-12元杂环基；

环A
2选自C
3-10环烷基、4-12元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基；优选地，所述5-10元杂芳基为5-10元含氮杂芳基，所述环A
2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
3-10环烷基、羟基、C
1-6烷氧基、氨基、C
1-6烷基-氨基-和二(C
1-6烷基)-氨基-和4-12元杂环基，且环A
2不为1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基；

R
1和R
2各自独立地选自氢、C
1-6烷基、C
3-10环烷基、4-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、4-12元杂环基-C
1-6烷基-或5-10元杂芳基-C
1-6烷基-，其中所述C
1-6烷基、C
3-10环烷基、4-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、4-12元杂环基-C
1-6烷基-或5-10元杂芳基-C
1-6烷基-任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
3-10环烷基和4-12元杂环基；或者，

R
1和R
2连同它们共同连接的氮原子形成4-12元含氮杂环基，优选地，所述4-12元含氮杂环基包含一个或多个选自氮和氧的杂原子；所述4-12元含氮杂环基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷氧基-C
1-6烷基-、C
1-6烷氧基-C
1-6烷氧基-、C
3-10环烷基和4-12元杂环基；

R
3和R
4各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6环烷基、C
1-6烷基-氨基-和二(C
1-6烷基)-氨基-；优选地，所述R
3和R
4各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-氨基-和二(C
1-6烷基)-氨基-)，

并且
所述化合物不是以下化合物：
1-(5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)-3-苯基脲，
1-(5-(2-溴-5-羟基苯基)-4-乙基-6-苯基嘧啶-2-基)脲，
1-(5-(2-氯-5-羟基苯基)-4-乙基-6-苯基嘧啶-2-基)脲，
1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-羟基-5-甲基苯基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)脲，
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-羟基-5-甲基苯基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)脲，
1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)脲，
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-甲氧基5-甲基苯基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)脲，
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)脲。


权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物不是1-(6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)脲。


权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式IIa、式IIb或式IIc所示的结构，



其中：环A
1、环A
2、R
1、R
2、R
3和R
4的定义如权利要求1所述。



权利要求1至3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
环A
1、环A
2、R
3和R
4的定义如权利要求2所述，

R
1和R
2各自独立地选自氢、C
1-6烷基、C
3-8环烷基、4-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基-C
1-6烷基-或5-6元杂芳基-C
1-6烷基-，其中所述C
1-6烷基、C
3-8环烷基、4-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基-C
1-6烷基-或5-6元杂芳基-C
1-6烷基-任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6环烷基和4-7元杂环基；或者，

R
1和R
2连同它们共同连接的氮原子形成4-12元含氮杂环基(例如4-6元含氮杂环基)，优选地，所述4-12元含氮杂环基包含一个或多个选自氮和氧的杂原子；所述4-12元含氮杂环基(例如4-6元含氮杂环基)任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷氧基-C
1-6烷基-、C
1-6烷氧基-C
1-6烷氧基-、C
3-10环烷基和4-12元杂环基；

优选地，R
3为氟；

优选地，R
4为氢。



权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
环A
1选自苯基和5-6元杂芳基，所述环A
1任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
3-6环烷基和4-7元杂环基；

优选地，环A
1选自苯基和呋喃基，所述环A
1任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基；

优选地，环A
1选自苯基、呋喃-2-基和呋喃-3-基，所述环A
1任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基；

优选地，环A
1选自苯基和呋喃-2-基，所述环A
1任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基；

优选地，环A
1选自苯基、4-氟苯基、4-乙基苯基、4-硝基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、5-甲基-呋喃-2-基、3-甲基-呋喃-2-基和4-甲基-呋喃-2-基；

优选地，环A
1选自4-氟苯基和5-甲基-呋喃-2-基；

优选地，环A
1为4-氟苯基。



权利要求1至5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
环A
2选自C
6-10芳基和5-10元杂芳基，所述环A
2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
3-6环烷基和4-7元杂环基；

优选地，环A
2选自苯基、吡啶基和喹唑啉基，所述环A
2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
3-6环烷基和4-7元杂环基；

优选地，环A
2选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基和喹唑啉-8-基，所述环A
2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
3-6环烷基和4-7元杂环基；

优选地，环A
2选自苯基、吡啶-4-基和喹唑啉-6-基，所述环A
2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基；

优选地，环A
2选自3-氯-5-甲基苯基、2-氯-6-甲基吡啶-4-基、2-氯-6-(三氟甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘金明，何婷，蔡家强，李晓勇，罗小勇，田强，宋宏梅，薛彤彤，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51