半乳糖凝集素-3的小分子抑制剂制造技术

本公开涉及抑制Gal‑3的式I的化合物，并且包括药学上可接受的盐、包含这类化合物的组合物以及使用和制备这类化合物和组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】半乳糖凝集素-3的小分子抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求了2018年12月6日提交的美国临时申请No.62/776,282的优先权权益；通过引用将其内容整体合并入本文。专利技术背景半乳糖凝集素-3(galectin-3,Gal-3)是约30KDa的结合β-半乳糖苷的凝集素(Cell76:597-598)，其参与炎性和纤维化过程的调节(ImmunologicalReviews230:160-171)。在不受控制的炎症和促纤维化条件下，Gal-3促进成纤维细胞增殖和转化并介导胶原蛋白的产生(Circulation110:3121-3128)。Gal-3定位在许多细胞位置，例如细胞质、细胞核和细胞表面。Gal-3还被多种细胞类型、主要是巨噬细胞和单核细胞分泌到血流中(JPharmacolExpTher351:336–343)。文献中有多方面的证据支持Gal-3参与多种器官例如肺(AmJ.Respir.Crit.CareMed.185:537-546)、肝(PNAS103:5060-5065)和肾(Am.J.Pathol.172:288-298)中的纤维化过程的发生。Gal-3还被鉴定是心力衰竭的生物标志物，这表明调节Gal-3在心力衰竭的治疗中具有潜在用途(Curr.HeartFail.Rep.7:1-8)。调节Gal-3可用于癌症治疗，因为Gal-3参与在血管生成、凋亡和转移途径中发挥关键作用的细胞生长和分化(Galectin-3C:HumanLectinforTreatmentofCancer.ACSSymposiumSeries,Vol.1115.第12章,195–23)。最近，已经证明Gal-3抑制剂在组合免疫疗法中使用时具有积极作用(GalectinTherapeutics.PressRelease,2017年2月7日)。多个出版物和专利申请描述了正被开发为抗纤维化药的Gal-3的合成抑制剂。这些方式的最近的实例有WO2005113568、WO2005113569、US2014067986、WO2014067986、WO2017080971、WO2016120403、US20140099319和WO2014067986。
技术实现思路
本公开涉及抑制Gal-3的式I的化合物，包括其药学上可接受的盐、包含此类化合物的组合物以及使用和制备此类化合物和组合物的方法。本专利技术的一个方面是式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1是((R3)(R4)N)羰基或Ar2；R2是-O-L1-O-、-OCON(R5)-L2-N(R5)C(O)O-或-O-(L3)-CON(R5)-L2-N(R5)C(O)-(L3)-O-；L1是亚烷基；L2是亚烷基或-CH2-Ph-CH2-；或N(R5)-L2-N(R5)一起是哌嗪基或高哌嗪基(homopiperazinyl)；L3是亚烷基；R3是氢、烷基、环烷基、苄基或卤代苄基；R4是氢或烷基；或(R3)(R4)N一起是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，且被0-3个选自卤素、烷基和烷基羰基的取代基取代；R5是氢或烷基；R6是氢或烷基；R7是氢或烷基；或(R6)(R7)N一起是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，且被0-3个选自卤素、烷基和羟基的取代基取代；R8是氢、烷基、烷基羰基或烷基磺酰基；R9是氢或烷基；或(R8)(R9)N一起是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，且被0-3个选自卤素、烷基和烷基羰基的取代基取代；R10是氰基、卤素、烷氧基或(R11)(R12)N；R11是氢或烷基；R12是氢或烷基；或(R11)(R12)N一起是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；R13是氢、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基；R14是氢或烷基；或(R13)(R14)N一起是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，且被0-3个选自卤素、烷基和羟基的取代基取代；R15是氢、烷基、烷基羰基或烷基磺酰基；R16是氢或烷基；或(R15)(R16)N一起是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，且被0-3个选自卤素、烷基和烷基羰基的取代基取代；Ar1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基或吲哚基，且被0-3个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(羧基)烷基、(烷氧基羰基)烷基、(H2NCO)烷基、(Ar3)烷基、环烷基、羟基环烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、(烷基NH)羰基、(((R6)(R7)N)烷基NH)羰基、((吡啶基)烷基NH)羰基、(R8)(R9)N和Ar3；Ar2是苯基、吡啶基、萘基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基或喹喔啉基，且被0-5个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、烷基、(R10)烷基、卤代烷基、环烷基、(R10)环烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基和(R13)(R14)N；且Ar3是苯基、萘基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并二噁烯基、二氢喹啉酮基或二氢苯并噻吩-2,2-二氧化物，且被0-5个选自以下的取代基取代：氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、CONH2和(R15)(R16)N；或Ar3是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、CONH2和(R15)(R16)N；或Ar3是(烷基SO2)苯基、(烷基SO2)(卤代)苯基、(氨基SO2)苯基、(二烷基氨基SO2)苯基、((烷基NHSO2)烷基)苯基、(吡咯基)苯基、(咪唑基)苯基、(噁唑基)苯基、(四唑基)苯基、((吡啶基)甲基)苯基、苯氧基苯基、(苄基氧基)苯基、((甲基)噻唑基)苯基、(噻唑基)苯磺酰氨基(sulfamido)、((甲基)噻二唑基)苯磺酰氨基、(甲基)苯并噻唑酮基或氟吡唑并嘧啶基。本专利技术的另一个方面是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是Ar2；Ar1是三唑基，其被0-3个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(羧基)烷基、(烷氧基羰基)烷基、(H2NCO)烷基、(Ar3)烷基、环烷基、羟基环烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、(烷基NH)羰基、(((R6)(R7)N)烷基NH)羰基、((吡啶基)烷基NH)羰基、(R8)(R9)N和Ar3；Ar2是苯基或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181206 US 62/776,2821.式I的化合物或其药学上可接受的盐：



其中：
R1是((R3)(R4)N)羰基或Ar2；
R2是-O-L1-O-、-OCON(R5)-L2-N(R5)C(O)O-或-O-(L3)-CON(R5)-L2-N(R5)C(O)-(L3)-O-；
L1是亚烷基；
L2是亚烷基或-CH2-Ph-CH2-；
或N(R5)-L2-N(R5)一起是哌嗪基或高哌嗪基；
L3是亚烷基；
R3是氢、烷基、环烷基、苄基或卤代苄基；
R4是氢或烷基；
或(R3)(R4)N一起是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，且被0-3个选自卤素、烷基和烷基羰基的取代基取代；
R5是氢或烷基；
R6是氢或烷基；
R7是氢或烷基；
或(R6)(R7)N一起是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，且被0-3个选自卤素、烷基和羟基的取代基取代；
R8是氢、烷基、烷基羰基或烷基磺酰基；
R9是氢或烷基；
或(R8)(R9)N一起是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，且被0-3个选自卤素、烷基和烷基羰基的取代基取代；
R10是氰基、卤素、烷氧基或(R11)(R12)N；
R11是氢或烷基；
R12是氢或烷基；
或(R11)(R12)N一起是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
R13是氢、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基；
R14是氢或烷基；
或(R13)(R14)N一起是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，且被0-3个选自卤素、烷基和羟基的取代基取代；
R15是氢、烷基、烷基羰基或烷基磺酰基；
R16是氢或烷基；
或(R15)(R16)N一起是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，且被0-3个选自卤素、烷基和烷基羰基的取代基取代；
Ar1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基或吲哚基，且被0-3个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(羧基)烷基、(烷氧基羰基)烷基、(H2NCO)烷基、(Ar3)烷基、环烷基、羟基环烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、(烷基NH)羰基、(((R6)(R7)N)烷基NH)羰基、((吡啶基)烷基NH)羰基、(R8)(R9)N和Ar3；
Ar2是苯基、吡啶基、萘基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基或喹喔啉基，且被0-5个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、烷基、(R10)烷基、卤代烷基、环烷基、(R10)环烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基和(R13)(R14)N；且
Ar3是苯基、萘基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并二噁烯基、二氢喹啉酮基或二氢苯并噻吩-2,2-二氧化物，且被0-5个选自以下的取代基取代：氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、CONH2和(R15)(R16)N；
或Ar3是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、CONH2和(R15)(R16)N；
或Ar3是(烷基SO2)苯基、(烷基SO2)(卤代)苯基、(氨基SO2)苯基、(二烷基氨基SO2)苯基、((烷基NHSO2)烷基)苯基、(吡咯基)苯基、(咪唑基)苯基、(噁唑基)苯基、(四唑基)苯基、((吡啶基)甲基)苯基、苯氧基苯基、(苄基氧基)苯基、((甲基)噻唑基)苯基、(噻唑基)苯磺酰氨基、((甲基)噻二唑基)苯磺酰氨基、(甲基)苯并噻唑酮基或氟吡唑并嘧啶基。


2.权利要求1的化合物或其药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·斯威多斯基，B·R·贝诺，D·S·尹，A·雷盖罗伦，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US