注射用长效纳屈酮微粒组合物制造技术

本公开涉及用于治疗由纳屈酮改善的疾病的纳屈酮缓释微粒递送系统。注射用微粒递送系统包含包封在生物降解性微粒中的纳屈酮，其在药学可接受的溶媒中给药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】注射用长效纳屈酮微粒组合物
本申请依据35U.S.C§119(e)要求2018年10月15日提交的美国申请第62/745,805号的优先权，该申请援引加入本文。本公开涉及用于治疗由纳屈酮改善的疾病的纳屈酮缓释微粒递送系统。注射用微粒递送系统包含包封在生物降解性微粒中的纳屈酮，其在药学可接受的溶媒(vehicle)中给药。
技术介绍
药物滥用是在整个社会中仍然普遍存在的疾病。阿片类药物滥用问题通常被认为是1960年代和1970年代海洛因流行期间的内城问题，其在全国各地变得越来越普遍，从内城传播到农村社区。在过去几十年中，药物滥用者的数量急剧增加，特别是就阿片类药物，包括药物制剂和违禁的街头药物而言。虽然纳屈酮每日口服给药是有效的，但其主要问题是依从性非常低或不依从。已证明每月给药的要求在治疗开始60天后具有高流失率(25-36％)[Garbutt等人，Efficacyandtolerabilityoflong-actinginjectablenaltrexoneforalcoholdependence；arandomizedcontrolledtrial.JAMA.293(13):1617-1625,2005；HulseImprovingclinicaloutcomesfornaltrexoneasamanagementofproblemalcoholuse.Br.J.Clin.Pharmacol.76(5)632-641,2013]。因此，更长效纳屈酮制剂有望改善患者依从性，减少复发，并产生更稳定的随时间推移的患者结局。已经表征了多种缓释纳屈酮载药微粒。Ehrich(US7,919,499,Naltrexonelongactingformulationandmethodsofuse)和Brittain等人(US7,279,579B2,Polymorphicformsofnaltrexone)教导了聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)中的纳屈酮长效制剂，其包含约310mg至约480mg的持续约4周的释放纳屈酮。Tice等人(US6,306,425B1,Injectablenaltrexonemicrospherecompositionsandtheiruseinreducingconsumptionofheroinandalcohol)教导了在聚(D,L-丙交酯)(PDLL)基质中的注射用缓释纳屈酮制剂，其在4周时间内每周释放初始纳屈酮量的约10-40％。Nuwayser(US7,157,102B1,Muli-layeredmicrocapsulesandmethodofpreparingsame)教导了1个月递送的具有高纳屈酮载药量(>40％w/w)的多层微胶囊。所有公开的基于纳屈酮的微粒制剂均显示出约4周或1个月的最大释放曲线。因此，本领域需要制备用于递送超过4周或1个月的长效微粒制剂。已经开发了基于缓释纳屈酮植入物的长效递送系统，其递送超过4周或1个月。Kuo和Kuzma(US8,343,528,Longtermdrugdeliverydeviceswithpolyurethanebasedpolymersandtheirmanufacture)、Saxena和Saxena(WO/2017/033208,Implantablenaltrexonetablets)以及O'Neil和Liu(US7,914,804,Slowreleasepharmaceuticalpreparationandmethodofadministeringthesame)均公开了基于长效纳屈酮植入物的递送系统。这些基于植入物的制剂通常需要门诊外科手术来放置植入物。虽然在某些情况下，这些系统可以显示出比基于微粒的纳屈酮制剂更长的释放曲线，但所需的外科手术和患者自我移除的风险可能超过获益。(Alkermes,Inc)当前用于预防阿片类药物解毒约7-10天后阿片类药物依赖的复发。推荐剂量为380mg肌内递送，每4周一次或每月一次。注射液由悬浮在稀释剂(水性溶媒)中的聚合物微粒组成，其使用20号(G)针头来注射。需要20G针头的原因是注射为臀部的肌内注射，微粒和稀释剂的量，以及最后是微粒粒度和粒度分布。据报道，微粒的d50,volume为108.49μm且d50,population为58.46μm(Andhariya等人，AcceleratedinvitroreleasetestingmethodofnaltrexoneloadedPLGAmicrospheresInt.J.Pharm.520(1-2)79-85,2017)，其中d50,volume是50体积％颗粒的直径大于108.49μm，而50体积％颗粒的直径小于108.49μm。d50,population值为58.46表明50数量％颗粒的直径大于58.46μm，而50数量％颗粒的直径小于58.46μm。因此，在现有技术中需要制备具有较小微粒粒度的纳屈酮负载的微粒，以便为给药目的而给患者提供较小的针头直径或较高规格的针头。在两例患者中，已证明血清纳屈酮水平为2.8ng/mL足以阻断高达500mg的纯二乙酰吗啡的剂量(C.Brewer.Serumnaltrexoneand6-beta-naltrexollevelsfromnaltrexoneimplantscanblockverylargeamountsofheroin:areportoftwocases.Addict.Biol.,7:321-323,2002)，2.4ng/mL完全拮抗25mg海洛因(Verebey等人，Naltrexone:Disposition,metabolism,andeffectsafteracuteandchronicdosing.Clin.Pharmacol.Ther.,20:315-328,1976)，且1-2ng/mL的水平已经足以提供对致死性阿片类药物过量的保护(Hulse等人，Reducinghospitalpresentationsforopioidoverdoseinpatientstreatedwithsustainedreleasenaltrexoneimplants.DrugAlcoholDepend.,79:351-357,2005和Comer等人，Depotnaltrexone:Long-lastingantagonismoftheeffectsofheroininhumans.Psychopharmacology,159:351-360,2002)。在小规模研究中，在第二次注射前，平均血浆纳屈酮谷浓度为1.23ng/ml(±0.83ng/ml)，并且在研究的剩余时间内保持相对恒定；平均纳屈酮谷浓度为1.33ng/ml(±1.74ng/ml)(Johnson等人，Apilotevaluationofthesafetyandtolerabilityofrepeatdoseadministrationoflong-actinginjectablenaltrexone本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.注射用微粒制剂，其包含含有纳屈酮和生物降解性聚合物的微粒，其中纳屈酮的缓释超过4周并至多100天。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181015 US 62/745,8051.注射用微粒制剂，其包含含有纳屈酮和生物降解性聚合物的微粒，其中纳屈酮的缓释超过4周并至多100天。


2.根据权利要求1所述的微粒制剂，其中纳屈酮的缓释为约8周至约12周。


3.根据权利要求1所述的微粒制剂，其中所述纳屈酮的形式为游离碱、盐、溶剂化物、共晶或其组合。


4.根据权利要求1所述的微粒制剂，其中所述纳屈酮为所述微粒的约20-40％(w/w)。


5.根据权利要求1所述的微粒制剂，其中所述生物降解性聚合物包括聚丙交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)或其组合。


6.根据权利要求5所述的微粒制剂，其中所述生物降解性聚合物的丙交酯:乙交酯比为50:50至100:0。


7.根据权利要求5所述的微粒制剂，其中所述生物降解性聚合物的丙交酯:乙交酯比为65:35至90:10。


8.根据权利要求5所述的微粒制剂，其中所述生物降解性聚合物的丙交酯:乙交酯比为75:25至85:15。


9.根据权利要求5所述的微粒制剂，其中所述生物降解性聚合物的数均分子量为50,000至150,000道尔顿。


10.根据权利要求1所述的微粒制剂，其中所述微粒在生物相容性溶媒中给药，所述溶媒包括水基溶媒、油基溶媒或其组合。


11.根据权利要求10所述的微粒制剂，其中所述水基溶媒包含张度剂如氯化钠，粘度增强剂如羧甲基纤维素钠，润湿剂如聚山梨酯，或其组合。


12.根据权利要求10所述的微粒制剂，其中所述油基溶媒包括花...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹广钦，苏峯宽，奥特·安德鲁，朴基南，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，普渡研究基金会，
类型：发明
国别省市：韩国;KR