醚类化合物及其在防治糖尿病及代谢综合征中的药学用途制造技术

本发明专利技术醚类化合物及其在防治糖尿病及代谢综合征中的药学用途。具体地，本发明专利技术提供一种式(I)所示化合物、其异构体、外消旋体、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其药学上可接受的盐，其中Ar1，Ar2，X，Y，R如说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
醚类化合物及其在防治糖尿病及代谢综合征中的药学用途
本专利技术属于药学领域，更具体的，本专利技术涉及一类新的醚类化合物，本专利技术还涉及所述化合物在预防和治疗糖尿病以及代谢综合征疾病中的用途，以及含有所述化合物的组合物。
技术介绍
众所周知，糖尿病是继肿瘤、心脑血管疾病后位列第三的严重威胁人类健康的慢性疾病，根据国际糖尿病联盟(IDF)发布的第八版全球糖尿病地图，目前全球有4.25亿糖尿病患者，预计到2045年，将会有近7亿糖尿病患者。根据2017年美国医学会杂志(TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation，JAMA)报道，中国人群中糖尿病患病率高达10.9％，而前糖尿病(prediabetes)患病率更是高达35.7％。中国糖尿病患者人数和发病率已经位居世界前列，糖尿病发病形式不容乐观。糖尿病是一种严重且多发的慢性疾病，糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，是因胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱所造成的。糖尿病一般分本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示化合物、其异构体、外消旋体、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示化合物、其异构体、外消旋体、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其药学上可接受的盐：



R选自：H、被1-3个Q1取代或未取代的C1-10烷基；
X选自：O、NH、NQ1、CH2或CHQ1；
Y选自：O、NH或NQ1；
Ar1、Ar2独立地选自被1-10个Q1取代或未取代的杂芳基、芳基、苯并杂环基或苯并脂肪环基；
其中所述的取代基Q1选自H、C1-C10烷基、C2-C10的链烯基、C2-C10链炔基、卤素、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-(C1-C6)烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10的链烯氧基、C2-C10链炔氧基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代链烯基、C2-C10卤代链炔基、C1-C10卤代烷氧基、C2-C10卤代链烯氧基、C2-C10卤代炔氧基、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO2R′、-SO3R′、-NHC(＝O)R′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；被1-5个Q4取代或未取代的以下基团C1-C10烷基、C2-C10的链烯基、C2-C10链炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-(C1-C6)烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10的链烯氧基、C2-C10链炔氧基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代链烯基、C2-C10卤代链炔基、C1-C10卤代烷氧基、C2-C10卤代链烯氧基、C2-C10卤代炔氧基；被1-5个Q2取代或未取代的以下基团：含一个至两个氧或氮原子的杂芳基、含一个至两个氧或氮原子的杂芳基(C1-C6)烷基、含一个至两个氧或氮原子的(C6-C12)稠合杂环基(C1-C6)烷基、C5-C12芳基(C1-C6)烷基、苯氧基、苄氧羰基，
其中所述的取代基Q2选自卤素、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、被1-3个Q3取代或未取代的苯基或苯氧基，
其中所述的取代基Q3选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、羟基，
其中，R′、R″分别独立地选自：H、被1-3个Q4取代或未取代的苯基、被1-3个Q4取代或未取代的苄基、被1-3个Q4取代或未取代的C1-10烷基、被1-3个Q4取代或未取代的C1-10卤代烷基、被1-3个Q4取代或未取代的C2-10链烯基、被1-3个Q4取代或未取代的C2-10链炔基；或者，基团R′和R″连接在一起形成4-7元环，
其中所述的取代基Q4选自卤素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO2R′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CF3、-C2F5、-C3F7或-CN。


2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述Ar1和Ar2分别独立地选自被1-5个Q1取代或未取代的5-14元杂芳基、6-14元芳基、苯并3-10元杂环基或苯并3-10元脂肪环。


3.如权利要求1所述的化合物，其中，所述Ar2和Ar1分别独立地选自被1-5个Q1取代或未取代的苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、吲哚基、二氢吲哚基、四氢吡啶并喹啉基、茚基、苯并吡喃基或喹啉基。


4.如权利要求1所述的化合物，其中，所述Ar2选自被1-5个Q1取代或未取代的苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、吲哚基、二氢吲哚基、四氢吡啶并喹啉基、茚基、苯并吡喃基、喹啉基；Ar1为被1-5个Q1取代或未取代的优选苯基、吡啶基或呋喃基。


5.如权利要求1所述的化合物，其中取代基Q1选自H、C1-C6烷基、C2-C6的链烯基、C2-C6链炔基、卤素、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6的链烯氧基、C2-C6链炔氧基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6卤代链炔基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6卤代链烯氧基、C2-C6卤代炔氧基、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO2R′、-SO3R′、-NHC(＝O)R′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；被1-5个Q4取代或未取代的以下基团C1-C6烷基、C2-C6的链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6的链烯氧基、C2-C6链炔氧基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6卤代链炔基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6卤代链烯氧基、C2-C6卤代炔氧基。


6.如权利要求1所述的化合物，Y-R选自-OH；-NH-(CH)aSO2OH，-NH-(CH)aCOOH，其中a为1、2、3、4或5；被1-3个选自羟基、-N(C1-6烷基)2和-SO2C1-6烷基的基团取代或未取代的C1-6烷基。


7.如权利要求1所述的化合物，其具有以下通式(II)所示的结构：



R选自：H、被1-3个Q1取代或未取代的C1-10烷基；
X选自：O、NH、NQ1、CH2或CHQ1；
Y选自：O、NH或NQ1；
n选自1，2，3，4，或5；
m选自1或2；
Q1、R1、R2分别独立地选自：H、C1-C10烷基、C2-C10的链烯基、C2-C10链炔基、卤素、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-(C1-C6)烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10的链烯氧基、C2-C10链炔氧基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代链烯基、C2-C10卤代链炔基、C1-C10卤代烷氧基、C2-C10卤代链烯氧基、C2-C10卤代炔氧基、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO2R′、-SO3R′、-NHC(＝O)R′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；被1-5个Q4取代或未取代的以下基团C1-C10烷基、C2-C10的链烯基、C2-C10链炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-(C1-C6)烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10的链烯氧基、C2-C10链炔氧基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代链烯基、C2-C10卤代链炔基、C1-C10卤代烷氧基、C2-C10卤代链烯氧基、C2-C10卤代炔氧基；
其中，R′，R″分别独立地选自：H、被1-3个Q4取代或未取代的苯基、被1-3个Q4取代或未取代的苄基、被1-3个Q4取代或未取代的C1-6烷基、被1-3个Q4取代或未取代的C1-6卤代烷基、被1-3个Q4取代或未取代的C2-6链烯基、被1-3个Q4取代或未取代的C2-6链炔基；或者，基团R′和R″连接在一起形成4-7元环；
其中所述的取代基Q4选自卤素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO2R′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CF3、-C2F5、-C3F7或-CN。


8.如权利要求1所述的化合物，其具有以下通式(IV)所示的结构：



R选自：H、被1-3个Q1取代或未取代的C1-10烷基；
X选自：O、NH或NQ1；
Y选自：O、NH或NQ1；
o选自1或2；
p选自1，2或3；
q选自1，2，3或4；
Q1、R3、R4、R5分别独立地选自：H、C1-C10烷基、C2-C10的链烯基、C2-C10链炔基、卤素、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-(C1-C6)烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10的链烯氧基、C2-C10链炔氧基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代链烯基、C2-C10卤代链炔基、C1-C10卤代烷氧基、C2-C10卤代链烯氧基、C2-C10卤代炔氧基、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO2R′、-SO3R′、-NHC(＝O)R′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；被1-5个Q4取代或未取代的以下基团C1-C10烷基、C2-C10的链烯基、C2-C10链炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-(C1-C6)烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10的链烯氧基、C2-C10链炔氧基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代链烯基、C2-C10卤代链炔基、C1-C10卤代烷氧基、C2-C10卤代链烯氧基、C2-C10卤代炔氧基；
其中，R′，R″分别独立地选自：H、被1-3个Q4取代或未取代的苯基、被1-3个Q4取代或未取代的苄基、被1-3个Q4取代或未取代的C1-6烷基、被1-3个Q4取代或未取代的C1-6卤代烷基、被1-3个Q4取代或未取代的C2-6链烯基、被1-3个Q4取代或未取代的C2-6链炔基；或者，基团R′和R″连接在一起形成4-7元环；
其中所述的取代基Q4选自卤素、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO2R′、-SO3R′、-SO2NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-NO2、-OCF3、-CF3、-C2F5、-C3F7或-CN。


9.如权利要求1所述的化合物，其具有以下通式(VI)所示的结构：



其中：
R选自：H、被1-3个Q1取代或未取代的C1-10烷基；
X选自：O、NH或NQ1；
Y选自：O、NH或NQ1；
Q1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13分别独立地选自：H、C1-C10烷基、C2-C10的链烯基、C2-C10链炔基、卤素、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-(C1-C6)烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10的链烯氧基、C2-C10链炔氧基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代链烯基、C2-C10卤代链炔基、C1-C10卤代烷氧基、C2-C10卤代链烯氧基、C2-C10卤代炔氧基、-COOR′、-NR′R″、-OR′、-COR′、-CONR′R″、＝O、-SR′、-SO2R′、-SO3R′、-NHC(＝O)R′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；被1-5个Q4取代或未取代的以下基团C1-C10烷基、C2-C10的链烯基、C2-C10链炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-(C1-C6)烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10的链烯氧基、C2-C10链炔氧基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代链烯基、C2-C10卤代链炔基、C1-C10卤代烷氧基、C2-C10卤代链烯氧基、C2-C10卤代炔氧基；
其中，R′，R″独立地选自：H、被1-3个Q4取代或未取代的苯基、被1-3个Q4取代或未取代的苄基、被1-3个Q4取代或未取代的C1-6烷基、被1-3个Q4取代或未取代的C1-6卤代烷基、被1-3个Q4取代或未取代的C2-6链烯基、被1-3个Q4取代或未取代的C2-6链炔基；或者，基团R′和R″连接在一起形成4-7元环；

【专利技术属性】
技术研发人员：沈建华，冷颖，叶阳亮，黄素玲，许惕非，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31