一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法技术

本发明专利技术涉及一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法，以氟苯和邻苯二甲酸酐为原料，通过微通道反应器合成目标产物2‑(4‑氟‑苯甲酰基)‑苯甲酸，在反应的过程中采用碳酸盐类化合物替换现有技术中的三氯化铝作为催化剂，避免了工业化生产前对催化剂的处理，同时反应的过程中不会产生大量含铝废水，绿色环保，反应条件温和，反应时间短，产物收率高、达到92％以上，纯度高，达到99％以上，产物后处理简单，降低了成本，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸的方法。
技术介绍
匹伐他汀钙(Pitavastation，NK-104)，由日产化学与兴和株式会社两家公司共同开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，属于他汀类药物，主要通过对HMGCo-A还原酶的肝脏酶的抑制来降低肝脏制造胆固醇的能力，以此改善升高后的血胆固醇水平，主要用于治疗高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症患者，因其降脂效果非常好，被称为“超级他汀类药物”。其中，化合物2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸是制备匹伐他汀钙的重要中间体之一，目前，在该中间体的制备过程中，以氟苯和邻苯二甲酸酐为起始原料，由无水三氯化铝作为酰化剂进行傅-克反应而制备得到。但是，反应过程中对无水三氯化铝的要求严苛，在反应前，需要对无水三氯化铝进行研磨，过筛和烘干处理，实际生产中难以放大运用，反应结束后需要用大量酸水进行淬灭，得到大量三氯化铝废水，对环保造成较大污染，同时传统釜式反应效率较低，对设备要求高，能耗高，收率偏低，生产成本高。中国专利CN101948382A公开一种2-(4-烷基取代苯甲酰基)苯甲酸的合成方法，是以结构如式(II)所示的邻苯二甲酸酐和结构如式(III)所示的烷基苯为原料在反应溶剂中反应制得，在反应过程中以有机胺三氟甲磺酸盐为催化剂，采用传统釜式反应，具体合成路线如下，其中，R为烷基：在传统釜式反应中，反应体积大，催化剂和烷基苯发生碰撞几率小，导致需要强路易斯酸才能催化上述反应，在中国专利CN101948382A中，虽然在反应的过程中采用有机胺三氟甲磺酸盐作为催化剂，但此类催化剂价格昂贵，会产生三氟甲磺酸盐等含氟固废，在后处理过程中较难处理，对环境造成污染；同时仍未解决釜式反应做傅克反应的缺点，如放热剧烈，杂质较多等；同时在反应的过程中原料邻苯二甲酸酐过量，不易除去，整个反应时间长，收率和纯度仍然有待提高。
技术实现思路
本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸的方法，采用微通道反应器进行反应，在反应的过程中使用常规的碳酸盐类催化剂即可催化反应，不需要使用三氯化铝，反应条件温和，反应时间短，收率高，纯度高，成本低，对环境友好。本专利技术的技术方案如下：一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法，它包括以下步骤：(1)将氟苯、碳酸盐类催化剂和溶剂混合均匀，得到均相A溶液；所述碳酸盐类催化剂为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；(2)将邻苯二甲酸酐和溶剂混合均匀，得到均相B溶液；(3)将均相A溶液和均相B溶液分别泵入微反应混合器中，混合均匀后转移至微反应模块中进行傅-克酰基化反应，反应温度为5～50℃，反应时间为3～20min；待反应结束后，进行分液、洗涤、干燥后，得到目标产物2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸；具体合成路线如下：本专利技术以碳酸盐类化合物，例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，替换现有技术中的三氯化铝作为反应催化剂，即无需反应前对催化剂进行处理，又无需酸水淬灭反应，待反应结束后，直接加水分液，萃取后加酸性溶液洗涤，脱溶，析晶，烘干后即可得到目标产物2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸，在反应的过程中不会产生含铝废水，含碳酸盐类化合物的废水易处理，不对环境造成污染，反应时间短，目标产物收率高、达到90％以上，纯度高，达到99％以上，产物后处理简单，降低了成本，适于工业化生产。在一种优选方案中，在步骤(1)中，碳酸类催化剂与氟苯的摩尔比为0.5～3.0:1，可以但不局限于0.5:1、0.8:1、1.0:1、1.3:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、2.0:1、2.5:1或3.0:1。进一步优选地，碳酸类催化剂与氟苯的摩尔比为1.0～2.0:1，更优选为1.5～1.8:1。对于本专利技术而言，在步骤(1)中，均相A溶液中氟苯的浓度为0.1mol/L～3.0mol/L，可以但不局限于0.1mol/L、0.3mol/L、0.5mol/L、0.8mol/L、1.0mol/L、1.1mol/L、1.5mol/L、1.8mol/L、2.0mol/L、2.5mol/L或3.0mol/L。进一步优选地，均相A溶液中氟苯的浓度为0.5mol/L～2.0mol/L，更优选为1.0mol/L。进一步地，在步骤(1)中，均相B溶液中邻苯二甲酸酐的浓度为0.1mol/L～3.0mol/L，可以但不局限于0.1mol/L、0.3mol/L、0.5mol/L、0.8mol/L、1.0mol/L、1.1mol/L、1.5mol/L、1.8mol/L、2.0mol/L、2.5mol/L或3.0mol/L。进一步优选地，均相B溶液中邻苯二甲酸酐的浓度为0.5mol/L～2.5mol/L，更优选为1.5mol/L。在一种优选方案中，在步骤(1)和步骤(2)中，在制备均相A溶液和均相B溶液时，所选用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲基叔丁基醚或乙醚中的一种或几种，在选择溶剂时，可以选择其中一种，也可以选择其中两种进行复配，例如，二氯甲烷或乙醚和二氯乙烷的混合物。对于本专利技术而言，在步骤(3)中，泵入均相A溶液的流速为0.1mL/min～15mL/min，可以但不局限于0.1mL/min、0.2mL/min、0.5mL/min、0.8mL/min、1mL/min、1.5mL/min、2mL/min、2.5mL/min、3mL/min、3.5mL/min、4mL/min、4.5mL/min、5mL/min、6mL/min、7mL/min、8mL/min、9mL/min或10mL/min，进一步优选地，泵入均相A溶液的流速为0.2mL/min～10mL/min。进一步地，在步骤(3)中，泵入均相B溶液的流速根据泵入均相A溶液的流速进行调整，在一种方案中，泵入均相A溶液的流速为泵入均相B溶液的流速的1～6倍，可以但不局限于1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或6倍，进一步优选地，泵入均相A溶液的流速为泵入均相B溶液的流速的2～4倍。对于本专利技术而言，在步骤(3)中，在微反应模块中进行傅-克酰基化反应时，反应温度为5～50℃，可以但不局限于5℃、8℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃，进一步优选地，反应温度为10～40℃，特别优选地，反应温度为20～35℃。反应时间为3～20min，可以但不局限于3min、5min、70min、80min、9min、10min、11min、12min、13min、15min、180min或20min，进一步优选地，反应时间为5～15min，优选为10～12min。在微反应混合器中的混合时间太短，一般忽略不计。对于本专利技术而言，微通道反应器包括物料通道A和物料通道B，物料通道A与物料通道B分别与微反应混合器的进料口连接，微反应混合器的出料口与微反应模块的进本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法，其特征在于，它包括以下步骤：/n(1)将氟苯、碳酸盐类催化剂和溶剂混合均匀，得到均相A溶液；所述碳酸盐类催化剂为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；/n(2)将邻苯二甲酸酐和溶剂混合均匀，得到均相B溶液；/n(3)将所述均相A溶液和均相B溶液分别泵入微反应混合器中，混合均匀后转移至微反应模块中进行傅-克酰基化反应，反应温度为5～50℃，反应时间为3～20min；待反应结束后，进行分液、洗涤、干燥后，得到目标产物2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸；具体合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(1)将氟苯、碳酸盐类催化剂和溶剂混合均匀，得到均相A溶液；所述碳酸盐类催化剂为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
(2)将邻苯二甲酸酐和溶剂混合均匀，得到均相B溶液；
(3)将所述均相A溶液和均相B溶液分别泵入微反应混合器中，混合均匀后转移至微反应模块中进行傅-克酰基化反应，反应温度为5～50℃，反应时间为3～20min；待反应结束后，进行分液、洗涤、干燥后，得到目标产物2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸；具体合成路线如下：





2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述碳酸类催化剂与氟苯的摩尔比为0.5～3.0:1，优选为1.0～2.0:1，更优选为1.5～1.8:1。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述均相A溶液中氟苯的浓度为0.1mol/L～3.0mol/L，优选为0.5mol/L～2.0mol/L，更优选为1.0mol/L。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述均相B溶液中邻苯二甲酸酐的浓度为0.1mol/L～3.0mol/L，优选为0.5mol/L～2.5mol/L，更优选为1.5mol/L。


5.根据权利要求1所述的方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：周乃毅，石利平，徐春涛，何义，叶金星，李大伟，程瑞华，庞小召，马跃跃，陆梦云，刘思琪，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32