一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法技术

本发明专利技术涉及一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法，以氟苯和邻苯二甲酸酐为原料，通过微通道反应器合成目标产物2‑(4‑氟‑苯甲酰基)‑苯甲酸，在反应的过程中采用碳酸盐类化合物替换现有技术中的三氯化铝作为催化剂，避免了工业化生产前对催化剂的处理，同时反应的过程中不会产生大量含铝废水，绿色环保，反应条件温和，反应时间短，产物收率高、达到92％以上，纯度高，达到99％以上，产物后处理简单，降低了成本，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸的方法。
技术介绍
匹伐他汀钙(Pitavastation，NK-104)，由日产化学与兴和株式会社两家公司共同开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，属于他汀类药物，主要通过对HMGCo-A还原酶的肝脏酶的抑制来降低肝脏制造胆固醇的能力，以此改善升高后的血胆固醇水平，主要用于治疗高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症患者，因其降脂效果非常好，被称为“超级他汀类药物”。其中，化合物2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸是制备匹伐他汀钙的重要中间体之一，目前，在该中间体的制备过程中，以氟苯和邻苯二甲酸酐为起始原料，由无水三氯化铝作为酰化剂进行傅-克反应而制备得到。但是，反应过程中对无水三氯化铝的要求严苛，在反应前，需要对无水三氯化铝进行研磨，过筛和烘干处理，实际生产中难以放大运用，反应结束后需要用大量酸水进行淬灭，得到大量三氯化铝废水，对环保造成较大污染，同时传统釜式反应效率较低，对设备要求高本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法，其特征在于，它包括以下步骤：/n(1)将氟苯、碳酸盐类催化剂和溶剂混合均匀，得到均相A溶液；所述碳酸盐类催化剂为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；/n(2)将邻苯二甲酸酐和溶剂混合均匀，得到均相B溶液；/n(3)将所述均相A溶液和均相B溶液分别泵入微反应混合器中，混合均匀后转移至微反应模块中进行傅-克酰基化反应，反应温度为5～50℃，反应时间为3～20min；待反应结束后，进行分液、洗涤、干燥后，得到目标产物2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸；具体合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(1)将氟苯、碳酸盐类催化剂和溶剂混合均匀，得到均相A溶液；所述碳酸盐类催化剂为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
(2)将邻苯二甲酸酐和溶剂混合均匀，得到均相B溶液；
(3)将所述均相A溶液和均相B溶液分别泵入微反应混合器中，混合均匀后转移至微反应模块中进行傅-克酰基化反应，反应温度为5～50℃，反应时间为3～20min；待反应结束后，进行分液、洗涤、干燥后，得到目标产物2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸；具体合成路线如下：





2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述碳酸类催化剂与氟苯的摩尔比为0.5～3.0:1，优选为1.0～2.0:1，更优选为1.5～1.8:1。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述均相A溶液中氟苯的浓度为0.1mol/L～3.0mol/L，优选为0.5mol/L～2.0mol/L，更优选为1.0mol/L。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述均相B溶液中邻苯二甲酸酐的浓度为0.1mol/L～3.0mol/L，优选为0.5mol/L～2.5mol/L，更优选为1.5mol/L。


5.根据权利要求1所述的方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：周乃毅，石利平，徐春涛，何义，叶金星，李大伟，程瑞华，庞小召，马跃跃，陆梦云，刘思琪，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32