用于制备瑞卢戈利的中间体化合物及其制备方法和瑞卢戈利的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及用于制备瑞卢戈利的中间体化合物及其制备方法和瑞卢戈利的制备方法。用于制备瑞卢戈利的中间体化合物为下述结构式所示化合物中的任意一种：

【技术实现步骤摘要】
用于制备瑞卢戈利的中间体化合物及其制备方法和瑞卢戈利的制备方法
本专利技术涉及药物合成
，具体而言，涉及用于制备瑞卢戈利的中间体化合物及其制备方法和瑞卢戈利的制备方法。
技术介绍
瑞卢戈利(Relugolix)是非肽促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，通过对人垂体前叶中GnRH受体的强效和选择性拮抗作用来阻断GnRH的作用。使用瑞卢戈利后可抑制垂体腺中性腺刺激激素(促黄体生成素LH和促卵泡激素FSH)的分泌，从而抑制了卵巢中E2(雌二醇)和孕激素等性激素的分泌，继而能用于治疗前列腺癌和子宫肌瘤的相关症状。现有技术中合成瑞卢戈利的过程存在诸多问题，例如操作繁琐、杂质较多以及收率低等。鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供用于制备瑞卢戈利的中间体化合物及其制备方法和瑞卢戈利的制备方法。本专利技术实施例提供新的用于制备瑞卢戈利的中间体，且提供了新的合成瑞卢戈利的方法，能够提升产率，减少杂质含量。本专利技术是这样实现的：第一方面，本专利技术提供一种用于制备瑞卢戈利的中间体化合物，其为下述结构式所示化合物中的任意一种：以及其中，R选自离去基团。第二方面，本专利技术提供前述实施方式所述的用于制备瑞卢戈利的中间体化合物的制备方法，包括：将化合物原料进行系列化学反应合成得到所述中间体化合物，所述化合物原料为：在可选的实施方式中，包括：参照下述合成路径中的任意一种合成所述中间体化合物：以及在可选的实施方式中，步骤1的操作包括：将所述化合物原料与催化剂、酸和还原气体混合进行反应；优选地，所述催化剂的质量为所述化合物原料的质量的0.5-1％，所述酸的质量为所述化合物原料的质量的10-50％，所述还原气体的摩尔量大于所述化合物原料摩尔量；优选地，所述催化剂选自钯碳、铁粉和锌粉中的任意一种；所述酸选自盐酸、醋酸、甲酸和碳酸中的任意一种；还原气体为氢气；优选地，步骤1的操作包括：将钯碳、溶剂和所述化合物原料混合，而后与酸搅拌均匀，再密封抽真空，而后置换氢气，并保持1-20个大气压力，并在10-30℃进行反应，反应过程中采用LC-MS监测反应直至反应结束；优选地，步骤1的操作包括：反应进行后对反应体系进行后处理；优选地，后处理包括：将反应体系与腈类溶剂和碱性物质混合，使得反应体系的PH为7-8，而后加热回流，再过滤去除固体杂质，而后降温、过滤和干燥；优选地，腈类溶剂为乙腈，碱性物质包括胺类物质、氢氧化物和碳酸盐中的任意一种。在可选的实施方式中，步骤2的操作包括：将N,N"-羰基二咪唑、碱性物质、甲氧基胺盐酸盐和式(1)所示化合物混合进行反应；优选地，步骤2的操作包括：将所述N,N"-羰基二咪唑、溶剂和所述碱性物质在10-20℃的条件下搅拌澄清，而后与所述甲氧基胺盐酸盐搅拌澄清，再与所述式(1)所示化合物混合，并加热回流，回流过程中采用TLC监控反应，直至反应结束；优选地，式(1)所示化合物、所述N,N"-羰基二咪唑和所述甲氧基胺盐酸盐：所述碱性物质的摩尔比为：1:1-3:1-3：2-8。在可选的实施方式中，步骤3的操作包括：将式(2)所示化合物和含有离去基团的原料混合进行反应；优选地，反应条件为：反应温度为0-10℃，式(2)所示化合物和所述含有离去基团的原料的摩尔比为1:1-5。第三方面，本专利技术提供一种瑞卢戈利的制备方法，包括：利用前述实施方式所述的用于制备瑞卢戈利的中间体化合物进行合成反应形成所述瑞卢戈利。在可选的实施方式中，包括：参照下述合成路径合成所述瑞卢戈利：在可选的实施方式中，包括：步骤4的操作包括：将二甲胺与式(3)所示化合物混合进行反应；优选地，步骤4的操作包括:在0-10℃下，将所述二甲胺的四氢呋喃溶液与反应体系混合在0-10℃条件下进行反应，所述反应体系为式(2)所示化合形成式(3)所示化合物的反应结束后的体系。在可选的实施方式中，包括：步骤4的操作包括:反应结束后对所述反应液进行后处理。本专利技术具有以下有益效果：本专利技术实施例提供新的用于制备瑞卢戈利的中间体化合物，利用该中间体化合物能够高效的制备瑞卢戈利，减少杂质含量，同时，提供一种新的合成瑞卢戈利的方法。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。图1为本专利技术实施例1提供的中间体化合物的核磁氢谱图；图2为本专利技术实施例1提供的中间体化合物的核磁碳谱图；图3为本专利技术实施例2提供的制备中间体化合物过程中的点板结果图；图4为本专利技术实施例2提供的中间体化合物的液质谱图；图5为本专利技术实施例2提供的中间体化合物的核磁氢谱图；图6为本专利技术实施例2提供的中间体化合物的核磁碳谱图；图7为本专利技术实施例3提供的瑞卢戈利的核磁氢谱图；图8为本专利技术实施例3提供的瑞卢戈利的核磁碳谱图；图9为本专利技术实施例3提供的瑞卢戈利的质谱图。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。本专利技术实施例提供一种用于制备瑞卢戈利的中间体化合物，其为下述结构式所示化合物中的任意一种：以及其中，R选自离去基团。其中，R选自卤素、OTs、OMs和OTf中的任意一种；具体地，所述卤素选自氯、溴和碘中的任意一种。本专利技术实施例还提供一种上述用于制备瑞卢戈利的中间体化合物的制备方法，包括，将化合物原料进行系列化学反应合成得到所述中间体化合物，所述化合物原料为：具体为：参照下述合成路径中的任意一种合成所述中间体化合物：以及需要说明的是，上述合成路径仅仅是本专利技术实施例的举例，若化合物原料可以采用其他合成方法得到式(1)-式(3)所示任意一种化合物，其也在本专利技术实施例的保护范围内。具体地，上述合成路径中的步骤1的具体操作包括：将所述化合物原料与催化剂、酸和还原气体混合进行反应。催化剂催化化合物原料与还原气体进行加氢反应，继而形成式(1)所示化合物。化合物原料的溶解性较差，加入酸能够促进化合物原料的溶解性，继而加速反应。其中，所述催化剂的质量为所述化合物原料的质量的0.5-1％，例如为，0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％以及1％等0.5％到1％之间的任意数值；酸的质量为所述化合物原料的质量的10-50％，例如为，10％、15％、20％、30％、37％、40％、45％以及50％等10-50本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备瑞卢戈利的中间体化合物，其特征在于，其为下述结构式所示化合物中的任意一种：/n

【技术特征摘要】
1.一种用于制备瑞卢戈利的中间体化合物，其特征在于，其为下述结构式所示化合物中的任意一种：

以及其中，R选自离去基团。


2.根据权利要求1所述的用于制备瑞卢戈利的中间体化合物，其特征在于，R选自卤素、OTs、OMs和OTf中的任意一种；
优选地，所述卤素选自氯、溴和碘中的任意一种。


3.权利要求1所述的用于制备瑞卢戈利的中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括：将化合物原料进行系列化学反应合成得到所述中间体化合物，所述化合物原料为：


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，包括：参照下述合成路径中的任意一种合成所述中间体化合物：



以及





5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1的操作包括：将所述化合物原料与催化剂、酸和还原气体混合进行反应；
优选地，所述催化剂的质量为所述化合物原料的质量的0.5-1％，所述酸的质量为所述化合物原料的质量的10-50％，所述还原气体的摩尔量大于所述化合物原料摩尔量；
优选地，所述催化剂选自钯碳、铁粉和锌粉中的任意一种；所述酸选自盐酸、醋酸、甲酸和碳酸中的任意一种；还原气体为氢气；
优选地，步骤1的操作包括：将钯碳、溶剂和所述化合物原料混合，而后与酸搅拌均匀，再密封抽真空，而后置换氢气，并保持1-20个大气压力，并在10-30℃进行反应，反应过程中采用LC-MS监测反应直至反应结束；
优选地，步骤1的操作包括：反应进行后对反应体系进行后处理；
优选地，后处理包括：将反应体系与腈类溶剂和碱性物质混合，使得反应体系的pH为7-8，而后加热回流，再过滤去除固体杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：张旭，李伟，吴涛，
申请(专利权)人：北京海美源医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11