一种高光学纯度3-羟基四氢呋喃的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高光学纯度3‑羟基四氢呋喃的制备方法，包括以下制作方法，S1，以2‑羟基乙酸乙酯和丙烯酸甲酯为起始原料，在碱性条件下成环得到4‑甲酯基四氢呋喃‑3‑酮；S2，然后在酸性条件下脱酯得到四氢呋喃‑3‑酮；S3，以四氢呋喃‑3‑酮在催化剂的催化下分别得到高光学纯度的(S)‑3‑羟基四氢呋喃和(R)‑3‑羟基四氢呋喃。本发明专利技术原料便宜；反应条件温和，可以采用管道式操作，生产周期短；避免使用硼氢化钠等危险化学试剂，三废少；将产生手性的酶催化还原反应放到最后一步可以有效的防止消旋反应，提高产物的光学纯度(ee>99.8％)；该路线可以同时生产四氢呋喃‑3‑酮及其还原产物(S)‑3‑羟基四氢呋喃和(R)‑3‑羟基四氢呋喃这三种重要的医药中间体，大大提高了生产效率。

【技术实现步骤摘要】
一种高光学纯度3-羟基四氢呋喃的制备方法
本专利技术涉及化工生产
，具体为一种高光学纯度3-羟基四氢呋喃的制备方法。
技术介绍
四氢呋喃-3-酮及其还原产物(S)-3-羟基四氢呋喃和(R)-3-羟基四氢呋喃都是重要的医药化工中间体。特别是(S)-3-羟基四氢呋喃在抗癌药、艾滋病药和农药等中用途广泛，例如用于合成降糖尿病药物恩格列净，抗心律失常药物替卡地松，抗艾滋病药物安瑞那韦，和抗癌药物阿法替尼等。目前，(S)-3-羟基四氢呋喃的市场售价在160万/吨以上，具有较高的市场价值和较大的市场需求量。目前，四氢呋喃-3-酮及其还原产物(S)-3-羟基四氢呋喃和(R)-3-羟基四氢呋喃采用独立的合成工艺。四氢呋喃-3-酮主要采用内消旋的3-羟基四氢呋喃氧化制备。因此，研究该系列产品的合成工艺具有重要意义。自从20世纪60年代发生“反应停”(沙利度胺)事件以来，药物手性的研究在新药研发领域引起了极大关注。研究发现化学反应合成的沙利度胺(图1)实际上是由两种各占50％的空间结构呈镜面对称的化合物组成，这一对化合物的相似性就像我们的左右手，难以区别，被称为手性化合物。格兰泰公司推向市场的沙利度胺是外消旋化合物，其中的右手构型化合物(R-构型)具有抑制妊娠反应和镇静作用，而左手化合物(S-构型)则有致畸性。手性异构体在生物体中可能表现出截然不同的药理、药物动力学、代谢和毒理活性等，深入研究手性异构体的作用，研发并应用单一光学异构体具有非常重要的意义，现有的生产3-羟基四氢呋喃工艺较为繁琐，生产效率较低，且生产的成品纯度太低。为此，需要设计相应的技术方案解决存在的技术问题。
技术实现思路
(一)解决的技术问题针对现有技术不足，本专利技术提供了一种高光学纯度3-羟基四氢呋喃的制备方法，解决了：现有的生产3-羟基四氢呋喃工艺较为繁琐，生产效率较低，且生产的成品纯度太低的问题。(二)技术方案为实现以上目的，本专利技术通过以下技术方案予以实现：一种高光学纯度3-羟基四氢呋喃的制备方法，包括以下制作方法，S1，以2-羟基乙酸乙酯和丙烯酸甲酯为起始原料，在碱性条件下成环得到4-甲酯基四氢呋喃-3-酮；S2，然后在酸性条件下脱酯得到四氢呋喃-3-酮；S3，以四氢呋喃-3-酮在催化剂的催化下分别得到高光学纯度的(S)-3-羟基四氢呋喃和(R)-3-羟基四氢呋喃。作为本专利技术的进一步优选方式，步骤S3中，所述催化剂为乙醇脱氢酶。作为本专利技术的进一步优选方式，乙醇酸甲酯在碱性条件下失去质子后，氧负离子亲核进攻丙烯酸甲酯双键，双键打开后形成的碳负离子再亲核进攻羰基，最后甲氧基离去形成四氢呋喃环。(三)有益效果本专利技术提供了一种高光学纯度3-羟基四氢呋喃的制备方法。具备以下有益效果：本专利技术原料便宜；反应条件温和，可以采用管道式操作，生产周期短；避免使用硼氢化钠等危险化学试剂，三废少；将产生手性的酶催化还原反应放到最后一步可以有效的防止消旋反应，提高产物的光学纯度(ee>99.8％)；该路线可以同时生产四氢呋喃-3-酮及其还原产物(S)-3-羟基四氢呋喃和(R)-3-羟基四氢呋喃这三种重要的医药中间体，大大提高了生产效率。附图说明图1为本专利技术4-甲酸酯-四氢呋喃-3-酮的气象色谱图；图2为本专利技术4-甲酸酯-四氢呋喃-3-酮的核磁氢谱图；图3为本专利技术四氢呋喃-3-酮的气相色谱图；图4为本专利技术四氢呋喃-3-酮的核磁氢谱图。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。请参阅图1-4，本专利技术实施例提供一种技术方案：一种高光学纯度3-羟基四氢呋喃的制备方法，包括以下制作方法，S1，以2-羟基乙酸乙酯和丙烯酸甲酯为起始原料，在碱性条件下成环得到4-甲酯基四氢呋喃-3-酮；S2，然后在酸性条件下脱酯得到四氢呋喃-3-酮；S3，以四氢呋喃-3-酮在催化剂的催化下分别得到高光学纯度的(S)-3-羟基四氢呋喃和(R)-3-羟基四氢呋喃。步骤S3中，所述催化剂为乙醇脱氢酶。乙醇酸甲酯在碱性条件下失去质子后，氧负离子亲核进攻丙烯酸甲酯双键，双键打开后形成的碳负离子再亲核进攻羰基，最后甲氧基离去形成四氢呋喃环。技术来源：(S)-3-羟基四氢呋喃目前广泛采用的工业化路线是：以4-氯-3-丁酮酸乙酯不对称还原羰基得到(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，水解得到(S)-4-氯-3-羟基丁酸，进一步用硼氢化钠还原得到(S)-4-氯-1,3-丁二醇，(S)-4-氯-1,3-丁二醇在酸性条件下成环得到目标产物。该工业化路线需要用到的硼氢化钠具有一定的危险性，三废较多；生产周期较长(需要一周左右)；在酸性条件下成环时可能会发生消旋，降低产物的光学纯度(ee值较低)；该生产路线的产品较单一，只能制备(S)-3-羟基四氢呋喃，其它的类似结构的重要化工产品(比如：四氢呋喃-3-酮和(R)-3-羟基四氢呋喃)无法采用该路线制备。该创新技术的核心之一是：乙醇酸甲酯在碱性条件下失去质子后，氧负离子亲核进攻丙烯酸甲酯双键，双键打开后形成的碳负离子再亲核进攻羰基，最后甲氧基离去形成四氢呋喃环。类似的成环反应已经应用于面包酮(2-甲基四氢呋喃-3-酮)的合成。也对该反应进行了实验室小试(100g投料)，已经得到了4-甲酸酯-四氢呋喃-3-酮，证明了该方法是可行的。原料便宜，乙醇酸甲酯1吨的单价约为6万，丙烯酸甲酯1吨的单价约为1.7万；反应条件温和，可以采用管道式操作，生产周期短，一批产品的生产周期约为3天；避免使用硼氢化钠等危险化学试剂，三废少；将产生手性的酶催化还原反应放到最后一步可以有效的防止消旋反应，提高产物的光学纯度(ee>99.8％)；该路线可以同时生产四氢呋喃-3-酮及其还原产物(S)-3-羟基四氢呋喃和(R)-3-羟基四氢呋喃这三种重要的医药中间体，大大提高了生产效率。以上显示和描述了本专利技术的基本原理和主要特征和本专利技术的优点,对于本领域技术人员而言，显然本专利技术不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本专利技术的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本专利技术。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本专利技术的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本专利技术内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高光学纯度3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征在于：包括以下制作方法，S1，以2-羟基乙酸乙酯和丙烯酸甲酯为起始原料，在碱性条件下成环得到4-甲酯基四氢呋喃-3-酮；/nS2，然后在酸性条件下脱酯得到四氢呋喃-3-酮；/nS3，以四氢呋喃-3-酮在催化剂的催化下分别得到高光学纯度的(S)-3-羟基四氢呋喃和(R)-3-羟基四氢呋喃。/n

【技术特征摘要】
1.一种高光学纯度3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征在于：包括以下制作方法，S1，以2-羟基乙酸乙酯和丙烯酸甲酯为起始原料，在碱性条件下成环得到4-甲酯基四氢呋喃-3-酮；
S2，然后在酸性条件下脱酯得到四氢呋喃-3-酮；
S3，以四氢呋喃-3-酮在催化剂的催化下分别得到高光学纯度的(S)-3-羟基四氢呋喃和(R)-3-羟基四氢呋喃。

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋彬，
申请(专利权)人：新沂市凯美斯特医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32