一种川芎嗪衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种川芎嗪衍生物及其制备方法和应用。所述川芎嗪衍生物的化学式为C

【技术实现步骤摘要】
一种川芎嗪衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及化合物
，具体涉及一种川芎嗪衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
肺癌是原发于气管、支气管和肺的恶性肿瘤。根据肺癌的分化程度、形态特征和生物学特点，肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，非小细胞肺癌包括腺癌、鱗状细胞癌和大细胞癌。其中，非小细胞肺腺癌具有生长缓慢的特点，通常首先出现在肺部的外周或外部区域由在气道内壁产生粘液的细胞发展而来，在吸烟者与非吸烟者中都是最常见的肺癌类型，约占肺癌全部类型的85％。世界范围内，肺癌每年新增病例182.5万人，占各类癌症总病例的11.6％，死亡患者160万，占癌症死亡总数的18.4％。肺癌的全球地理分布表现出明显的区域差异，在男性中，发病率最高的是中欧和东欧(每100000人中有53.5人)和东亚(每100000人中有50.4人)；在女性中，发病率普遍较男性低，地理区域略有不同，主要不同的历史吸烟暴露的影响。从肺癌死亡比率看，最高的是北美洲(33.8％)和北欧(23.7％)，东亚的比率相对较高(19.2％)，西非和中非的比率最低(分别为1.1％和0.8％)。美国从CDC的国家卫生统计中心(NCHS)获得的癌症数据表明大约89％的肺癌死亡，所有发病率和死亡率人数都已达到2000年美国标准人口数，仅在2018年，有23万多个新病例。我国肺癌发病率和死亡率都在逐年上升，位居各类癌症之首，成为亟待解决的重大公共卫生问题。治疗肺癌技术方面，化疗仍是晚期肺癌最重要的手段。化疗药物包括了传统药物，靶向药物，激素类药物，基因治疗药物等，种类涉及如顺铂、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、培美曲塞、吉非替尼和纳武单抗等。但目前化疗疗效并不理想，有效率为30％，一年生存率约35％，五年生存率＜5％，且存在严重的毒副作用，探寻更加安全、有效、稳定、可控的肺癌治疗药物仍是当务之急。元素硒具有清除自由基，增强生物体内免疫功能，防衰老等作用。利用硒独特的生物活性来开发新的肿瘤治疗药物已成为研究的热点，如GhoseA等(GhoseA,FlemingJ,El-BayoumyK,etal.Enhancedsensitivityofhumanoralcarcinomastoinductionofapoptosisbyseleniumcompounds:Involvementofmitogen-activatedproteinkinaseandFaspathways[J].2001,61(20):7479-7487.)、ShaabanS等(ShaabanS,NegmA,AshmawyAM,etal.Combinatorialsynthesis,insilico,molecularandbiochemicalstudiesoftetrazole-derivedorganicselenideswithincreasedselectivityagainsthepatocellularcarcinoma[J].2016,122:55-71.)和李鹏程等(李鹏程,刘刚,黄银久,等.二(喹唑啉-4-基)二硒醚的合成、表征及生物活性研究[J].2016(32):60.)分别报道了有机硒氰类化合物、杂环含硒类化合物和二硒醚合成表征及抗肿瘤作用。川芎嗪(TMP)具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗炎、抗凋亡、舒张血管等，因而被广泛用于临床治疗心、脑血管疾病。目前对川芎嗪衍生物的研究较少，将川芎嗪与硒结合制备具有抗肿瘤的川芎嗪衍生物还未见报道。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述不足，本专利技术的目的在于解决现有技术中采用的化疗治疗肺癌效果不理想的问题，提供一种川芎嗪衍生物。为了解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：一种川芎嗪衍生物，所述川芎嗪衍生物的化学式为C16H22N4Se2，其结构式为：其中，所述川芎嗪衍生物为无定形物或结晶型。本专利技术还提供一种川芎嗪衍生物的制备方法，取二硒化二钠，2-溴-3,5,6-三甲基吡嗪置于反应瓶中，加入适量的水使二硒化二钠，2-溴-3,5,6-三甲基吡嗪呈乳状后，室温搅拌反应3h～3.5h，静置分层，振摇下层有机相得到黄色固体，过滤，干燥、制备分离、再干燥，即得权利要求1所述的川芎嗪衍生物。优选，所述二硒化二钠、2-溴-3,5,6-三甲基吡嗪的摩尔比为1～4:1。本专利技术还提供一种川芎嗪衍生物的应用，将所述的川芎嗪衍生物用于预防和/或治疗肺癌。进一步，所述川芎嗪衍生物的单位剂量形式为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射液、注射用粉剂、透皮贴剂、软膏剂、凝胶剂、栓剂、口服溶液、口服混悬液、注射用乳剂、口服乳剂等、缓释片剂或控释片剂。优选，所述川芎嗪衍生物的剂量形式中，以单位剂量形式计，所述川芎嗪衍生物为10～1000mg。进一步，所述芎嗪衍生物的剂量形式中包括川芎嗪衍生物和辅料。进一步，所述辅料为防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂中的一种或多种。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：1、本专利技术提供的川芎嗪衍生物(川芎嗪双硒醚或Se2，下同)表现出优越的体外抗肿瘤活性，并且对人肺腺癌顺铂耐药A549/DDP肿瘤细胞有明显的抑制作用，因此具有高效抗肺癌作用。与其他抗肺癌药物相比，川芎嗪衍生物的相同剂量抗肺癌作用优于现有临床一线药物，并且川芎嗪衍生物的毒副作用很低。为开发一种新的治疗肺癌的药物提供了可能，具有良好的应用前景。2、本专利技术提供的川芎嗪衍生物的制备方法简单，制备过程环保，并且制备成本低。附图说明图1为Se2对A549细胞transwell迁移的影响(×200)。图2为Se2对A549细胞定向迁移能力的影响。图3为Se2对A549细胞侵袭的影响(×200)。图4为Se2对A549细胞定向侵袭能力的影响。图5为Se2对A549细胞周期分布的影响。图6为AnnexinV-FITC/PI双染检测Se2对A549细胞凋亡的影响。图7为Se2对A549细胞凋亡的影响。图8为Se2对Caspase3活性的影响。具体实施方式下面将结合附图及实施例对本专利技术作进一步说明。一、川芎嗪衍生物的制备实施例1取二硒化二钠10.2g，2-溴-3,5,6-三甲基吡嗪10.8g，置反应瓶中，加入水200mL，室温搅拌反应3h，静置分层，振摇下层有机相得大量黄色固体，过滤、干燥、制备分离、再干燥，收得率81.5％。检测结果：无定型粉末，甲醇中结晶获片状晶体，ESI-MSm/z[M+H]+＝431；1HNMR(600MHz,MeOD)：δ4.17(s,4H),2.49(d,J＝6.9Hz,18H)；13CNMR(151MHz,MeOD):δ149.64,148.99,148.83,148.14,30.66,19.83,19.76,19.65。上述合成的本专利技术化合物最终确证为1,2-双((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)二硒醚，化学式为C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种川芎嗪衍生物，其特征在于，所述川芎嗪衍生物的化学式为C

【技术特征摘要】
1.一种川芎嗪衍生物，其特征在于，所述川芎嗪衍生物的化学式为C16H22N4Se2，其结构式为：


2.根据权利要求1所述的川芎嗪衍生物，其特征在于，所述川芎嗪衍生物为无定形物或结晶型。


3.一种川芎嗪衍生物的制备方法，其特征在于，取二硒化二钠，2-溴-3,5,6-三甲基吡嗪置于反应瓶中，加入适量的水使二硒化二钠和2-溴-3,5,6-三甲基吡嗪呈乳状后，室温搅拌反应3h～3.5h，静置分层，振摇下层有机相得到黄色固体，过滤，干燥、制备分离、再干燥，即得权利要求1所述的川芎嗪衍生物。


4.根据权利要求2所述的川芎嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述二硒化二钠、2-溴-3,5,6-三甲基吡嗪的摩尔比为1～4:1。


5.一种川芎嗪衍生物的应用，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑一敏，胥秀英，丁锐，郭牡丹，刘晶晶，
申请(专利权)人：重庆理工大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50