作为KRASG12C突变蛋白抑制剂的吡啶酮并嘧啶类衍生物制造技术

本发明专利技术公开了新的一类作为KRAS G12C突变蛋白抑制剂的吡啶酮并嘧啶类衍生物，具体公开了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。

Pyrido pyrimidine derivatives as inhibitors of krasg12c mutant protein

【技术实现步骤摘要】
作为KRASG12C突变蛋白抑制剂的吡啶酮并嘧啶类衍生物
[0001]本申请是国家申请号为CN201980009147.8、专利技术名称为“作为KRASG12C突变蛋白抑制剂的吡啶酮并嘧啶类衍生物”专利申请的分案申请。申请号为CN201980009147.8的专利申请是国际申请日为2019年01月18日、国际申请号为PCT/CN2019/072393的PCT申请在中国国家阶段的申请，进入中国国家日为2020年07月17日。本申请主张优先权日期为2018年01月19日、优先权号为CN201810055396.8和优先权日期为2018年06月29日、优先权号为CN201810712103.9的优先权。


[0002]本专利技术涉及新的取代吡啶酮并嘧啶类衍生物，具体涉及式(I)所示化合物或其异构体、药学上可接受的盐，以及式(I)所示合物或其异构体、药学上可接受的盐和药用组合物在制备治疗癌症药物中的应用。

技术介绍

[0003]第一个RAS癌基因发现自大鼠肉瘤(rat sarcoma)，因此得名。RAS蛋白是由RAS基因表达的产物，指一类紧密相关的，由189个氨基酸组成的单体球蛋白，其分子量为21KDa。RAS蛋白可以与鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)或鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)结合，RAS蛋白的活性状态对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响，其活性是通过与GTP或GDP的结合进行调节：当RAS蛋白与GDP结合时，它处于休眠状态，也就是“失活”状态；当有上游特定的细胞生长因子刺激时，RAS蛋白被诱导交换GDP，与GTP结合，此时称为“活化”状态。与GTP结合的RAS蛋白能够活化下游的蛋白，进行信号传递。RAS蛋白自身具有弱的水解GTP水解活性，能够水解GTP到GDP。这样就可以实现从活化状态到失活状态的转化。在这个水解过程中，还需要GAP(GTPase activating proteins,GTP水解酶活化蛋白)参与。它能与RAS蛋白作用，大大促进其水解GTP到GDP的能力。RAS蛋白的突变将影响其与GAP的作用，也就影响了其水解GTP到GDP的能力，使其一直处于活化状态。活化的RAS蛋白持续的给予下游蛋白生长信号，最终导致细胞不停的生长和分化，最终产生肿瘤。RAS基因家族成员众多，其中与各种癌症密切相关的亚家族主要有克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)、哈维大鼠肉瘤病毒致癌同源物(HRAS)和神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(NRAS)。人们发现大约30％的人类肿瘤中都携带某些突变的RAS基因，其中以KRAS突变最为显著，占到所有RAS突变中的86％。对于KRAS突变，最为常见的突变出现在12号甘氨酸(G12)，13号甘氨酸(G13)和61号谷氨酰胺(Q61)残基上，其中G12突变占到83％。
[0004]G12C突变是KRAS基因突变中比较常见的一个亚型，它是指12号甘氨酸突变为半胱氨酸。KRAS G12C突变在肺癌中最为常见，根据文献(Nat Rev Drug Discov 2014；13:828
‑
851)报道的数据推算，KRAS G12C突变占到所有肺癌患者的10％左右。
[0005]KRAS G12C突变蛋白作为一个前沿靶点，目前的研究还不是很多。文献(Nature.2013；503:548
‑
551)报道了一类靶向KRAS G12C突变的共价结合抑制剂，但是这类化合物酶活性不高，在细胞水平没有表现出活性。文献(Science 2016；351:604
‑
608,
Cancer Discov 2016；6:316
‑
29)报道的一类化合物在细胞水平表现出了μM级别的细胞抗增殖活性，但是其代谢稳定性差，活性也很难进行进一步提高。近年来，Araxes Pharma公司申请了数篇针对KRAS G12C抑制剂的专利，例如WO2016164675和WO2016168540就报道了一类喹唑啉衍生物具有较高的酶结合活性，且表现出μM级别的细胞抗增殖活性，其结构稳定，并有一定的选择性。Amgen(WO2018119183A2)与AstraZeneca(WO2018206539)公司在2018年分别有关于KRAS G12C抑制剂的专利公开，且Amgen的KRAS G12C抑制剂AMG 510在2018年7月份启动了一期临床研究。纵观目前文献报道的KRAS G12C抑制剂，它们都有一个丙烯酰胺的片段，其作为迈克尔加成受体和KRASG12C突变蛋白上的半胱氨酸残基作用形成共价结合复合物。2018年，LiuYi等人在Cell(Matthew R.Janes,Yi Liu et al.,Cell，2018，172,578
–
589.)上公开报道了靶向KRAS G12C突变的共价结合抑制剂ARS
‑
1620，该化合物具有很好的代谢稳定性，在细胞水平表现出了nM级别的细胞抗增殖活性，且在胰腺癌MIA
‑
Paca2细胞皮下异种移植肿瘤模型上能有效的抑制肿瘤生长。
[0006]WO2018/064510A1公开了化合物Ex3，但是没有给出表征数据和测试结果。
[0007]
技术实现思路

[0008]本专利技术提供式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
[0009][0010]其中，
[0011]环A选自3～8元杂环烷基，所述3～8元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
[0012]R1、R2、R3、R4和R5分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基和C1‑6杂烷基，所述C1‑6烷基和C1‑6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
[0013]或者，R1和R2连接在一起形成环B；
[0014]或者，R2和R3连接在一起形成环B；
[0015]或者，R3和R4连接在一起形成环B；
[0016]或者，R4和R5连接在一起形成环B；
[0017]环B选自苯基、C
5～6
环烯基、5～6元杂环烯基和5～6元杂芳基，所述苯基、C
5～6
环烯基和5～6元杂环烯基、5～6元杂芳基任选被1、2或3个R
a
取代；
[0018]R
a
选自卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基和C1‑6杂烷基，所述C1‑6烷基和C1‑6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
[0019]R6选自H、卤素和C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选被1、2或3个R取代；
[0020]R7选自H；
[0021]L选自单键；
[0022]L
’
选自单键和
‑
NH
‑
；
[0023]R8选自H、C1‑6烷基和C1‑6杂烷基，所述C1‑6烷基和C1‑6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
[0024]R选自卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基和C3‑6元环烷基，所述C1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，结构单元为其中R8选自H，并且R9选自H和C1‑3烷基；R1选自卤素、OH、NH2、CN和C1‑6杂烷基，所述C1‑6杂烷基任选被1、2或3个R取代；R2、R3和R4分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基和C1‑6杂烷基，所述C1‑6烷基和C1‑6杂烷基任选被1、2或3个R取代；R5选自卤素；R6选自C1‑6烷基，所述C1‑6烷基被1、2或3个R取代；R7选自H；L选自单键；R选自卤素和C1‑6烷基；“杂”表示杂原子或杂原子团，所述C1‑6杂烷基之“杂”分别独立地选自
‑
C(＝O)N(R)
‑
、
‑
N(R)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
和
‑
C(＝O)
‑
；以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2和3。2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中R选自F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2、丙基和异丙基。3.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中R1选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3O和CH3NH(C＝O)O，所述CH3NH(C＝O)O任选被1、2或3个R取代，其中R优选地选自C1‑3烷基，更优选CH3；优选地，R1选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3O、(CH3)2N(C＝O)O和CH3NH(C＝O)O；更优选地，R1选自F、Cl、OH、NH2、CH3O和(CH3)2N(C＝O)O。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中R2、R3和R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH3CH2、(CH3)2CH、CH3O、CH3NH和CH3NH(C＝O)O，所述CH3NH(C＝O)O任选被1个R取代；其中R优选地选自C1‑3烷基，更优选CH3；优选地，R2、R3和R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH3CH2、(CH3)2CH、CH3O、
CH3NH、(CH3)2N、(CH3)2N(C＝O)O...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡亚仙，徐招兵，杨海龙，韩世启，胡国平，胡利红，丁照中，黎健，陈曙辉，
申请(专利权)人：南京明德新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：