喹啉衍生物与PD-1单抗的药物组合制造技术

提供一种喹啉衍生物与PD

【技术实现步骤摘要】
喹啉衍生物与PD
‑
1单抗的药物组合


[0001]本申请属于医药
，涉及可用于抗肿瘤的联合治疗。具体的，本申请涉及基于喹啉衍生物与PD
‑
1单抗的组合及其在抗食管癌中的用途。

技术介绍

[0002]酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞内的信号转导中起着重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。许多受体酪氨酸激酶都与肿瘤的形成相关，根据其细胞外区域结构的不同可分为表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等。
[0003]安罗替尼(Anlotinib)是一种喹啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂，其作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在影响肿瘤血管生成和增殖信号传导方面发挥作用，主要靶点包括：受体酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体(VEGFR)1至3，表皮生长因子受体(EGFR)，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1至4，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)α和β，以及干细胞因子受体(SCFR)7、8和9。一项2期试验显示，安罗替尼可改善无进展生存期，并具有总体生存的潜在益处(Han B,et al.Br J Cancer.2018；118(5)：654
‑
661)。一项多中心、双盲、3期随机临床试验显示，在中国患者中，安罗替尼导致延长的总生存期和无进展生存期，这一发现表明，安罗替尼耐受性良好，是晚期NSCLC患者潜在的三线或进一步治疗(Han B,et al.JAMA Oncol.2018 Nov；4(11)：1569
‑
1575)。
[0004]文献WO2008112407在实施例24中公开了一种喹啉衍生物类的酪氨酸激酶抑制剂1
‑
[[[4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)氧基
‑6‑
甲氧基喹啉
‑7‑
基]氧基]甲基]环丙胺及其制备方法，它的结构式如式I所示：
[0005][0006]PD
‑
1(programmed death
‑
1，PD
‑
1)是一种由活化的T淋巴细胞和B淋巴细胞表达的关键免疫检查点受体并介导免疫抑制，其配体至少包括PD
‑
L1和PD
‑
L2。PD
‑
L1(Programmed death
‑
ligand 1)又称为CD274或B7
‑
H1，是由CD274基因编码的40kDa的1型跨膜蛋白，是PD
‑
1的一个配体。PD
‑
L1和PD
‑
1两者都属于免疫球蛋白超家族并且都由两个细胞外Ig结构域，即N末端V结构域和C末端恒定结构域组成。PD
‑
L1与程序性死亡受体
‑
1(PD
‑
1)和B7
‑
1(CD80)
的结合界面是在IgV样结构域上(Lin等(2008)PNAS 105：3011
‑
3016)。PD
‑
L1含有保守的短的细胞内尾区(约30个氨基酸)，PD
‑
1含有两个基于细胞质酪氨酸的信号基序，即基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)和基于免疫受体酪氨酸的转换基序(ITSM)。在T细胞刺激之后，PD
‑
1将酪氨酸磷酸酶SHP
‑
2募集到其胞质尾区内的ITSM基序，导致参与CD3+T细胞信号传导级联的效应分子(诸如CD3ζ、PKCθ和ZAP70)的去磷酸化(Freeman等(2000)J Exp Med 192：1027
‑
34；Latchman等(2001)Nat Immunol 2:261
‑
8；Carter等(2002)Eur J Immunol32：634
‑
43)。PD
‑
L1不仅在淋巴和非淋巴组织中的白细胞和非造血细胞上广泛分布，而且还在各种癌细胞中广泛分布，在多种肿瘤细胞表面高表达，而且肿瘤的恶性程度以及不良预后与PD
‑
L1的表达水平密切相关。有临床数据表明PD
‑
L1的高肿瘤表达与增加的肿瘤侵袭性和较差的预后相关联。PD
‑
1/PD
‑
L1复合物的形成传输抑制信号并负调节T细胞免疫应答；它抑制TCR介导的T细胞活化、细胞因子产生和T细胞增殖(Fife等(2011)Nature Immunology 10：1185
‑
1193)；诱导同源抗原特异性T细胞之中的衰竭或无反应性(Hofmeyer等(2011)Journal of Biomedicine and Biotechnology 2011：1
‑
9)；促进Th1细胞分化成Foxp3+调节性T细胞(Armanath等(2011)Science TransMed 3：1
‑
13；Francisco等(2009)J.Exp.Med.206：3015
‑
3029)；并诱导效应T细胞的凋亡。PD
‑
L1基因的破坏导致上调的T细胞应答和自身反应性T细胞的产生(Latchman等(2004)PNAS 101：10691
‑
10696)。PD
‑
1或PD
‑
L1的抗体阻断导致增加的抗肿瘤免疫性(Iwai等(2002)PNAS 99：12293
‑
12297)。
[0007]中国专利文献CN106977602A公开了一种PD
‑
1单克隆抗体14C12H1L1，该单克隆抗体能够十分有效地阻断PD1与PDL1的结合，显示出较好的抗肿瘤活性。
[0008]前人在肿瘤免疫治疗过程中遇到的最大挑战是由于肿瘤免疫耐受和逃逸所导致的疗效不佳。因此，通过基于小分子抗肿瘤化合物与抗PD
‑
1/PD
‑
L1抗体的联合使用以打破机体已经建立的对肿瘤细胞的免疫耐受，具有重要的理论意义和应用价值。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的至少在于提供一种药物组合，其包含酪氨酸激酶抑制剂以及人类PD
‑
1抗体，所述人类PD
‑
1抗体包含轻链和重链，其中所述轻链包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述轻链互补决定区分别由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列组成，且其中所述重链包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合在制备治疗或预防食管癌药物方面的用途，所述药物组合包含：a)人类PD
‑
1抗体，所述人类PD
‑
1抗体包含轻链和重链，其中所述轻链包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述轻链互补决定区分别由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列组成，且其中所述重链包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述重链互补决定区分别由SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列组成，以及b)酪氨酸激酶抑制剂，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是式I的化合物或其药学上可接受的盐，2.根据权利要求1所述的用途，其中式I的化合物的药学上可接受的盐为1
‑
[[[4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)氧基
‑6‑
甲氧基喹啉
‑7‑
基]氧基]甲基]环丙胺的盐酸盐，优选为二盐酸盐。3.根据权利要求1
‑
2任一项所述的用途，其中所述人类PD
‑
1...

【专利技术属性】
技术研发人员：马益华，黄小换，廉凯洋，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：