一种泰地罗新的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种制备泰地罗新的方法，包括：使泰乐菌素或其盐在pH值为1～3的酸性溶液中发生一次水解反应，生成式1所示化合物；使式1所示化合物在还原剂的存在下与哌啶发生还原胺化反应，生成式2所示化合物；使式2所示化合物在酸性溶液中发生二次水解反应，生成式3所示化合物；使式3所示化合物与磺酸酯化试剂发生磺酸酯化反应，生成式4所示化合物；使式4所示化合物与哌啶发生胺化反应，生成泰地罗新。该方法反应条件温和、副反应少、收率高、成本低、操作简单，适宜于工业化大规模生产。适宜于工业化大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种泰地罗新的制备方法


[0001]本专利技术属于化工领域，具体涉及一种泰地罗新的制备方法。

技术介绍

[0002]泰地罗新(Tildipirosin)是一种大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物。泰地罗新的CAS号为328898-40-4，分子式为 C
41
H
71
N3O8，分子量734.02，熔点为192℃，溶于极性有机溶剂(如甲醇、丙酮等)，水中微溶。
[0003]泰地罗新是广谱抗菌药，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有抗菌活性，对引起猪、牛呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感，如胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌以及溶血性曼海姆菌、睡眠嗜组织菌等，用于预防和治疗猪、牛的呼吸系统感染性疾病。
[0004]专利文献US6514946B1公开了一种制备泰地罗新的方法，起始原料为20,23-二碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯，该化合物价格高昂不易得，且最终产品需要柱层析提纯，不适于工业化生产。
[0005]专利文献WO2008012343公开了另一种制备泰地罗新的方法，起始原料为泰乐菌素，通过20位还原胺化、水解后23位裸露出羟基，对23位羟基进行活化，最后再胺化制得泰地罗新。该方法的最终产物需要多次重结晶，收率较低。
[0006]专利文献CN102863487A公开了另一种制备泰地罗新的方法，以酒石酸泰乐菌素为起始原料，经过水解、还原胺化、碘代再胺化形成最终产物，该合成路线需要使用大量价格昂贵的碘，导致成本较高。r/>[0007]专利文献CN104892704A报道了一种泰地罗新的制备方法，该方法将酒石酸泰乐菌素水解后，用TEMPO氧化体系把裸露出的羟基氧化成醛基后再还原胺化制得泰地罗新。专利文献CN105384788A报道了另一种泰地罗新的制备方法，该方法将泰乐菌素水解后用NaNO2/ 乙酸酐氧化体系把裸露出的羟基氧化成醛基后再还原胺化制得泰地罗新。以上两种方法都是采用选择性氧化反应将羟基氧化成醛基，这种氧化方法不易于将反应过程严格控制在生成醛基的阶段，副反应多，且醛基化合物不稳定。
[0008]专利文献CN104558076A报道了另一种泰地罗新的制备方法，该方法先将泰乐菌素中的醛基还原成羟基后，再水解、碘代、胺化制得泰地罗新，该方法需要将两个羟基进行碘代，增加了碘的用量，从而增加了成本。
[0009]专利文献CN104497082A报道了另一种泰地罗新的制备方法，该方法是将泰乐菌素经过水解、还原胺化、磺酸酯化、碘代与胺化共5 步反应制得泰地罗新，反应步骤较多，不利于工业化放大生产。
[0010]专利文献CN105254693A报道了另一种泰地罗新的制备方法，该方法是将泰乐菌素经过还原胺化、水解掉一个糖后，对阿洛糖基上的羟基及碳霉胺糖基中的两个羟基进行硅烷化保护，再与三甲基碘硅烷进行碘代反应，最后胺化反应制得泰地罗新，该方法反应步骤多，且硅烷化保护不彻底易发生副反应。
[0011]专利文献CN106749457A报道了另一种泰地罗新的制备方法，该方法是将泰乐菌素在酸性溶液中水解，然后将水解产物加入磺酸酯化试剂进行磺酸酯化反应，制得磺酸酯化产物加入哌啶和甲酸进行还原胺化反应，得到的还原胺化产物加入哌啶和碱进行胺化反应，反应完毕调碱即制得最终产物泰地罗新。该方法的水解过程中反应位点的醛基容易被破坏，从而影响后续反应。

技术实现思路

[0012]针对上述技术问题，本专利技术提供了一种制备泰地罗新的方法，该制备方法使用低浓度的酸先对泰乐菌素进行一次水解，然后对水解产物进行还原胺化反应，然后对还原胺化产物进行二次水解，再对二次水解反应产物依次进行磺酸酯化和胺化，得到泰地罗新。该方法反应条件温和、副反应少、收率高、成本低、操作简单，适宜于工业化大规模生产。
[0013]具体地，本专利技术提供一种制备泰地罗新的方法，包括：
[0014]使泰乐菌素或其盐(例如酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素)在pH 值为1～3(例如pH值为1～2)的酸性溶液中发生一次水解反应，生成式1所示化合物，
[0015][0016]使式1所示化合物在还原剂(例如甲酸)的存在下与哌啶发生还原胺化反应，生成式2所示化合物，
[0017][0018]使式2所示化合物在酸性溶液中发生二次水解反应，生成式3所示化合物，
[0019][0020]使式3所示化合物与磺酸酯化试剂(例如R-S(O)
2-Cl)发生磺酸酯化反应，生成式4所示化合物，其中R为对甲苯基、甲基、三氟甲基或苯基，
[0021][0022]使式4所示化合物与哌啶发生胺化反应，生成泰地罗新。
[0023]在某些实施方案中，本专利技术所述的制备泰地罗新的方法，其中所述 pH值为1～3的酸性溶液为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种酸或两种以上的混合酸的水溶液。
[0024]在某些实施方案中，本专利技术所述的制备泰地罗新的方法，其中所述 pH值为1～3的酸性溶液为硫酸水溶液。
[0025]在某些实施方案中，本专利技术所述的制备泰地罗新的方法，其中一次水解反应在温度为30～60℃(例如35～50℃，35～45℃，35～40℃) 的条件下进行。
[0026]在某些实施方案中，本专利技术所述的制备泰地罗新的方法，其中一次水解反应的时间为0.8～1.5小时(例如1～1.5小时，1～1.2小时)。
[0027]在某些实施方案中，本专利技术所述的制备泰地罗新的方法，其中所述一次水解反应包括：
[0028]将泰乐菌素或其盐(例如酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素)溶于水中，加入质量浓度为15％～30％的硫酸水溶液，调节反应溶液的pH值为1～3，
[0029]升温至30～60℃(例如35～50℃，35～45℃，35～40℃)，保温反应0.8～1.5小时(例如1～1.5小时，1～1.2小时)。
[0030]在某些实施方案中，本专利技术所述的制备泰地罗新的方法，其中所述一次水解反应还包括：萃取和分液的步骤，例如采用有机溶剂A(例如二氯甲烷、乙酸乙酯或醋酸丁酯，优选为醋酸丁酯)萃取式1所示化合物。
[0031]在某些实施方案中，本专利技术所述的制备泰地罗新的方法，其中所述还原胺化反应在有机溶剂A(例如二氯甲烷、乙酸乙酯或醋酸丁酯，优选为醋酸丁酯)中进行。
[0032]在某些实施方案中，本专利技术所述的制备泰地罗新的方法，其中还原胺化反应在温度为60～80℃(例如60～80℃，65～75℃，68～72℃， 70℃)的条件下进行。
[0033]在某些实施方案中，本专利技术所述的制备泰地罗新的方法，其中还原胺化反应的反应时间为2～4小时(例如2.5～3.5小时，2.8～3.2小时，3 小时)。
[0034]在某些实施方案中，本专利技术所述的制备泰地罗新的方法，其中还原胺化反应后用质量分数为5～10％的盐酸萃取式2所示化合物。
[0035]在某些实施方案中，本专利技术所述的制备泰地罗新的方法，其中所述还原胺化反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备泰地罗新的方法，包括：使泰乐菌素或其盐(例如酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素)在pH值为1～3(例如pH值为1～2)的酸性溶液中发生一次水解反应，生成式1所示化合物，使式1所示化合物在还原剂(例如甲酸)的存在下与哌啶发生还原胺化反应，生成式2所示化合物，使式2所示化合物在酸性溶液中发生二次水解反应，生成式3所示化合物，使式3所示化合物与磺酸酯化试剂(例如R-S(O)
2-Cl)发生磺酸酯化反应，生成式4所示化合物，其中R为对甲苯基、甲基、三氟甲基或苯基，
使式4所示化合物与哌啶发生胺化反应，生成泰地罗新。2.权利要求1所述制备泰地罗新的方法，其中所述pH值为1～3的酸性溶液为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种酸或两种以上的混合酸的水溶液，优选地，所述pH值为1～3的酸性溶液为硫酸水溶液，优选地，一次水解反应在温度为30～60℃(例如35～50℃，35～45℃，35～40℃)的条件下进行，优选地，一次水解反应的时间为0.8～1.5小时(例如1～1.5小时，1～1.2小时)。3.权利要求1所述制备泰地罗新的方法，其中所述一次水解反应包括：将泰乐菌素或其盐(例如酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素)溶于水中，加入质量浓度为15％～30％的硫酸水溶液，调节反应溶液的pH值为1～3，升温至30～60℃(例如35～50℃，35～45℃，35～40℃)，保温反应0.8～1.5小时(例如1～1.5小时，1～1.2小时)。4.权利要求1所述制备泰地罗新的方法，其中所述还原胺化反应在有机溶剂A(例如二氯甲烷、乙酸乙酯或醋酸丁酯，优选为醋酸丁酯)中进行，优选地，还原胺化反应在温度为60～80℃(例如60～80℃，65～75℃，68～72℃，70℃)的条件下进行，优选地，还原胺化反应的反应时间为2～4小时(例如2.5～3.5小时，2.8～3.2小时，3小时)，优选地，还原胺化反应后用质量分数为5～10％的盐酸萃取式2所示化合物。5.权利要求1所述制备泰地罗新的方法，其中所述还原胺化反应中式1所示化合物和哌啶的摩尔比为1:1～3，例如1:1～2，1:1～1.5；优选地，所述还原胺化反应中式1所示化合物和还原剂的摩尔比为1:1～3，例如1:1～2，1:1～1.5，1:3～1.5。6.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡争朋，王铭宏，
申请(专利权)人：湖北龙翔药业科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：