一种泰地罗新的合成与纯化方法技术

本发明专利技术公开一种泰地罗新的合成与纯化方法，包括如下步骤：将磷酸泰乐菌素溶于有机溶剂，加甲酸和哌啶，升温反应；降温后加水和氢溴酸，静置分层；将水溶液A水解，降温，加入有机溶剂，静置分层；水相中加碱调pH至6.5～7.0，加有机溶剂和碱调节pH＞13，静置分层，得滤液，通过常压蒸馏控制含水率＜0.1％；加三苯基磷和吡啶，升温，滴加碘液，继续反应，降温，加碱淬灭，静置分层；向滤液C中加碱催化剂和哌啶，升温反应，降温，加酸调pH至6.20～6.80，静置分层；水相中加有机溶剂，静置分层；水相中继续加有机溶剂和碱调节pH大于13，静置分层，得滤液D。该方法操作简单，反应条件温和，成本低，产物收率高，得到的产品纯度和含量都>99％，有利于工业化生产。化生产。化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种泰地罗新的合成与纯化方法


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种泰地罗新的合成与纯化方法。

技术介绍

[0002]泰地罗新(Tildipirosin)，是大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物，结构式如下：
[0003][0004]泰地罗新具有独特的化学结构，它在C20与C23位被两个哌啶取代，此外，在C5位连接一个碳霉胺糖内酯环。由于这三个氮原子易于质子化，所以泰地罗新是三碱式分子。泰地罗新用于治疗和预防牛、猪的呼吸系统疾病，具有抗耐药性、用量少、一次给药、低残留、动物专用等诸多优点。泰地罗新具有大环内酯类药物优点的同时，还具备高的生物利用度(78.9％)，优于其它大环内酯类抗生素的超长半衰期(9Day)，它可以在体内保持长时间的有效治疗浓度，从而达到更好的抑菌和杀菌作用。泰地罗新对革兰氏阳性菌、支原体、衣原体等病原微生物均有效，通过单剂量皮下注射给药方式防治猪和牛的呼吸系统疾病；同时，它能够使治疗动物次数降到最低，以获得最大的顺应性，从而减少对动物的应激反应。
[0005]国内外相关资料已报到了多种泰地罗新的合成路线。英特威国际专利WO 2008012343公开了一种以泰乐菌素为原料，经胺化还原、强酸水解、碘化物活化23位、然后再经过二次胺化反应得到泰地罗新的方法。该合成工艺反应简单，原料易得，但副产物多，产品收率仅为12.2％。中国专利CN103880903B公开一种以酒石酸泰乐菌素为原料，经氨化还原、水解、氧化、二次胺化反应过程最终获得产物泰地罗新。该氧化反应，对反应温度非常敏感，当温度大于0℃时，有大量的副产物出现，反应不易控制，并且得到的醛基化合物不稳定，该方法的原料利用率不高，不利于工业化放大生产。中国专利CN102863487B公开一种以酒石酸泰乐菌素为原料，经水解、胺化、碘代、二次胺化反应过程最终获得产物泰地罗新的方法。该碘代反应中也需将温度控制至0℃以下，反应过程不易控制，仍然不适于工业生产。
[0006]因此，仍需开发新的反应条件温和、体系稳定、产物收率高的泰地罗新的合成与纯化方法，以利于工业化生产。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，有必要提供一种泰地罗新的合成与纯化方法，用以解决现有技术中泰地罗新的生产过程稳定性差、产物收率较低的技术问题。
[0008]本专利技术的第一方面提供一种泰地罗新的合成与纯化方法，包括如下步骤：
[0009]将磷酸泰乐菌素溶于第一有机溶剂中，随后加入甲酸和哌啶，然后升温至60～90℃，反应3～8h后降温；反应液温度降至10～30℃后，加水和氢溴酸，搅拌后静置分层，得下层水溶液A；
[0010]将水溶液A升温至55～75℃进行水解反应，反应3～8h后开始降温；反应液温度降至10～30℃后，加入第二有机溶剂，搅拌后静置分层，取上层水相；向水相中加碱调节pH至6.5～7.0；搅拌1～3h后，继续加入第二有机溶剂，并加碱调节pH至大于13，搅拌后静置分层，将所得油相进行水洗、干燥和抽滤，得到滤液，并通过常压蒸馏控制含水率＜0.1％，得到混合液B；
[0011]将碘单质溶于第三有机溶剂中，得到碘液；向混合液B中加入三苯基磷和吡啶，温度升至20～60℃，搅拌0.5～1h后开始滴加碘液，滴加完毕后继续反应1～3h，降温至10～30℃，然后加碱淬灭反应，搅拌后静置分层，取油相；将所得油相进行水洗、干燥、抽滤，得到滤液C；
[0012]向滤液C中加入碱催化剂和哌啶，温度升至40～90℃进行反应，反应3～8h后开始降温，温度降至10～30℃后，加酸调节pH至6.20～6.80，静置分层，取水相；向水相中加第四有机溶剂，静置分层后取水相；水相中继续加入第四有机溶剂，随后加碱调节pH大于13，静置分层，取油相；油相水洗、干燥、抽滤，得到滤液D。
[0013]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
[0014](1)通过向反应体系中滴加碘液，避免了直接加碘固体时，碘溶解过程中带来的吸放热导致温度的波动，反应条件温和、体系稳定且易于操作，且能够显著提高产物收率和纯度；
[0015](2)本专利技术通过常压蒸馏溶剂的方式带水，可以将体系的含水率降低到0.1％以下，无需控制至100ppm，碘代反应即可顺利进行，无需单独蒸干溶剂，处理过程简单；
[0016](3)本专利技术的后处理过程，主要用到萃取操作，处理过程简单，没有严苛特殊的条件，对设备和生产的要求比较低，原料易得，所耗时间短，生产效率高，有利于工业化生产；
[0017](4)本专利技术通过适当的后处理，使溶液中各个中间体产物的纯度较高，最后获得的滤液D中产品泰地罗新纯度在90％以上，有利于浓缩后经一次重结晶直接获得固体粗品；
[0018](5)本专利技术直接通过二次重结晶的方式就可以获得纯度和含量都大于99％的泰地罗新纯品，纯化工艺简单易操作，无需采用柱层析，有利于工业化生产；几批反应重结晶后抽滤的滤液可以收集在一起，然后按照步骤S4的后处理方式进行处理，获得的滤液进行二次重结晶后可以得到合格的泰地罗新成品，能够进一步提高收率，降低成本；整个合成工艺到重结晶之前的理论收率大于75％，通过二次重结晶后，获得成品的实际收率大于50％。
附图说明
[0019]图1是本专利技术实施例1提供的泰地罗新产品的MS谱图；
[0020]图2是本专利技术实施例1泰地罗新产品的HPLC谱图。
具体实施方式
[0021]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术
进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0022]本专利技术提供了一种泰地罗新的合成与纯化方法，包括如下步骤：
[0023]S1：20
‑
哌啶基
‑5‑
O
‑
碳霉胺糖基
‑
泰乐内酯(II)的合成
[0024]将磷酸泰乐菌素溶于第一有机溶剂中，随后加入甲酸和哌啶，然后升温至60～90℃，反应3～8h后降温；反应液温度降至10～30℃后，加水和氢溴酸，搅拌后静置分层，得下层水溶液A。其中，第一有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、叔丁基甲醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯中的一种或多种；磷酸泰乐菌素与第一有机溶剂的质量比为1:(2～10)；所述磷酸泰乐菌素和甲酸的摩尔比为1:(4～14)，所述磷酸泰乐菌素和哌啶的摩尔比为1:(1～3)；所述磷酸泰乐菌素和水的质量比为1:(2～10)，所述磷酸泰乐菌素和溴化氢的摩尔比为1:(4～9)。
[0025]S2：23
‑
羟基
‑
20
‑
哌啶基
‑5‑
O
‑
碳霉胺糖基
‑
泰乐内酯(Ⅲ)的合成
[0026]将水溶液A升温至55～75℃进行水解反应，反应3～8h后开始降温；反应液温度降至本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种泰地罗新的合成与纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：将磷酸泰乐菌素溶于第一有机溶剂中，随后加入甲酸和哌啶，然后升温至60～90℃，反应3～8h后降温；反应液温度降至10～30℃后，加水和氢溴酸，搅拌后静置分层，得下层水溶液A；将水溶液A升温至55～75℃进行水解反应，反应3～8h后开始降温；反应液温度降至10～30℃后，加入第二有机溶剂，搅拌后静置分层，取上层水相；向水相中加碱调节pH至6.5～7.0；搅拌1～3h后，继续加入第二有机溶剂，并加碱调节pH至大于13，搅拌后静置分层，将所得油相进行水洗、干燥和抽滤，得到滤液，并通过常压蒸馏控制含水率＜0.1％，得到混合液B；将碘单质溶于第三有机溶剂中，得到碘液；向混合液B中加入三苯基磷和吡啶，温度升至20～60℃，搅拌0.5～1h后开始滴加碘液，滴加完毕后继续反应1～3h，降温至10～30℃，然后加碱淬灭反应，搅拌后静置分层，取油相；将所得油相进行水洗、干燥、抽滤，得到滤液C；向滤液C中加入碱催化剂和哌啶，温度升至40～90℃进行反应，反应3～8h后开始降温，温度降至10～30℃后，加酸调节pH至6.20～6.80，静置分层，取水相；向水相中加第四有机溶剂，静置分层后取水相；水相中继续加入第四有机溶剂，随后加碱调节pH大于13，静置分层，取油相；油相水洗、干燥、抽滤，得到滤液D。2.根据权利要求1所述泰地罗新的合成与纯化方法，其特征在于，所述磷酸泰乐菌素和甲酸的摩尔比为1:(4～14)，所述磷酸泰乐菌素和哌啶的摩尔比为1:(1～3)。3.根据权利要求1所述泰地罗新的合成与纯化方法，其特征在于，所述磷酸泰乐菌素和水的质量比为1:(2～10)，所述磷酸泰乐菌素和溴化氢的摩尔比为1:(4～9)。4.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：张卫元，孙凯，付咏堂，彭康洲，张湛明，姜园，
申请(专利权)人：武汉回盛生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：