来源于浙麦冬的化合物、其应用和药物组合物制造技术

本发明专利技术提供一种源自浙麦冬的新化合物，其结构以下述式(I)表示，本发明专利技术还涉及该化合物的制备方法。该新化合物显示了抗肿瘤活性。该新化合物显示了抗肿瘤活性。该新化合物显示了抗肿瘤活性。该新化合物显示了抗肿瘤活性。

【技术实现步骤摘要】
来源于浙麦冬的化合物、其应用和药物组合物


[0001]本专利技术涉及一种化合物及其医药用途，还涉及包含该化合物的药物组合物。

技术介绍

[0002]从天然产物中获取抗肿瘤药物是目前国内外肿瘤药物开发的热门领域。美国国家癌症研究所(NCI)在1960委托美国农业部(USDA)的植物学家每年向国家癌症化疗服务中心(CCNSC)提供1000种植物供抗癌药物筛选。多年来的努力，天然产物抗癌也取得了很大的进展，很多天然小分子已经成功上市，并成为了相应领域的明星治疗药物，如紫杉类、喜树碱、长春新碱、人参皂苷Rg3等。我国作为一个天然产物大国，除了拥有巨大的天然产物资源，还拥有源远的天然产物开发和使用历史，因此，我国有众多科学家们一直在致力于天然抗瘤药物的开发。中医药在抗癌防癌、减少不良反应等方面发挥了独特优势，是研发新型抗肿瘤药物的宝库。
[0003]为了寻找更理想的抗癌化合物，科学家并未停止寻找植物来源的具有抗癌活性的化合物的步伐。
[0004]浙麦冬(Ophiopogon japonicus(Thunb.)Ker
‑
Gawl)，为百合科沿阶草属多年生常绿草本植物。其须根较粗壮，根的顶端或中部常膨大成为纺锤状肉质小块，是一种中药材。中医认为，浙麦冬微苦，微寒。归心、肺、胃经。具有养阴生津，润肺清心。用于肺燥干咳，虚痨咳嗽，津伤口渴，心烦失眠，内热消渴，肠燥便秘，咽白喉。同时用于肺胃阴虚之津少口渴、干咳咯血；心阴不足之心悸易惊及热病后期热伤津液等证。
[0005]在筛选抗肿瘤化合物的实验中，专利技术人试图从浙麦冬来源的天然化合物中，筛选抗肿瘤活性的先导化合物，从而为新型抗癌药物的研发和制备提供了新的选择。

技术实现思路

[0006]本专利技术的专利技术人对中药浙麦冬的化学成分进行了深入的研究，结果从中分离出了一种麦冬黄酮类新化合物，其结构式如式(I)所示：
[0007][0008]根据化合物的骨架分类，此化合物应该属于高异黄酮类化合物。高异黄酮类是黄酮化合物中特殊的一类，其母体结构中比异黄酮多一个碳原子，在自然界发现的很少，只存在于少数的植物中。
[0009]本专利技术的高异黄酮具体为甲基高异黄酮，也称为麦冬黄酮类(Ophiopogonone)化合物，相比与常规的异黄酮骨架，多出两个碳原子。
[0010]本专利技术的式(I)所示化合物按照一般的天然产物中黄酮类的系统编号的化学式如下所示：
[0011][0012]据专利技术人考证，至今为止，骨架6位存在甲基化并且在2
’
位置存在甲氧基，并且4
’
和3
’
成环的化合物尚无从天然产物界获得该化合物的报道，也并无人合成该化合物，确定该化合物是首次发现的化合物。
[0013]通过干药材和最终获得的化合物量级测算，本专利技术的化合物在天然药材中含量比较低，按照专利技术人的推算，在干药材中其含量大概是 1.2ppm这样的数量级，天然药材的相关活性不可能与该化合物的活性直接相关。
[0014]进而，上述式(I)所述的新颖结构化合物在抗癌活性测试中显示了明显的抗癌活性。迄今为止报道的有抗癌活性潜力的来源于浙麦冬的化合物，与本专利技术上述式(I)所述化合物的在结构上差别较大，为新型抗癌药物的研发和制备提供了新的选择。
[0015]具体而言，本专利技术提供了以下的技术方案：
[0016]本专利技术提供一种化合物，其结构如式(I)所示：
[0017][0018]本专利技术中，若无特别说明，化学元素通常包含化学性质相同的同位素的概念，例如“氢”的表述，也包括化学性质相同的“氘”、“氚”的概念，碳(C)则包括
12
C、
13
C等，不再赘述。即，本专利技术的化合物包括其中元素被同位素替换的情况。
[0019]本专利技术的化合物或其生理上可以接受的盐由于展示了抗癌的活性 (参见具体实施方式)，因此能够在在制备治疗癌症药物中应用，这里的所述治疗癌症药物优选的是治疗血癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌的药物，但是并不限于这些抗癌药物，优选为治疗血癌的药物。
[0020]另外，本专利技术还提供一种医药组合物，其包含上述式(I)所述化合物和药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体，是指本专利技术的化合物制成制剂时，可以配合药学上可以接受的辅料一起使用，这些辅料可例举包括药学领域常规的溶剂(如水、乙醇、丙二醇、注射用油等)、稀释剂(如淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙等)、甘露醇等、植物油、聚乙二醇等)、粘合剂(如水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素、羟丙甲纤维素等)、崩解剂(如干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等)、润滑剂(如硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁等)、
吸收促进剂(如表面活性剂、 Azone(月桂氮卓酮)、EDTA、水杨酸、氨基酸乙胺衍生物、乙酰醋酸酯类、β
‑
二羧酸酯、芳香族酸性化合物、脂肪族酸等)、防腐剂(如苯甲酸、羟丙丁酯、羟丙甲酯、苯酚、间甲酚等)、矫味剂(如蔗糖、甜菊素等)等。但并不限于这些。
[0021]本专利技术的医药组合物可以是各种剂型使用，即可以通过常规的制剂方法给药，例如制成选自片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、粉剂、口腔膜剂和口服液，或者制成注射剂、膏剂、霜剂、栓剂等，但并不限于这些。从治疗目的和简便程度看，优选将本专利技术的化合物制成口服制剂。
[0022]本专利技术的化合物可以从浙麦冬中药材的根皮中提取。本专利技术还提供其提取制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0023]富集步骤，将浙麦冬的干燥块根粉末用80～95％的乙醇提取，将提取残渣溶于水中，用二氯甲烷进行萃取，得到二氯甲烷馏分；
[0024]粗分离步骤，将上述步骤得到的二氯甲烷馏分经过正相硅胶柱层析，采用石油醚
‑
二氯甲烷梯度溶剂体系进行梯度洗脱，溶剂比例变化为石油醚：二氯甲烷以体积比计由10:1变化至2:1，获得相应的组分；
[0025]精分离步骤，将上述精分离步骤分离得到的组分再次经过正相硅胶柱层析，用二氯甲烷
‑
甲醇进行梯度，溶剂比例变化为二氯甲烷：甲醇以体积比计由65:1变化至5:1，洗脱，获得相应的组分；
[0026]纯化步骤，将上述精分离步骤分离得到的组分在反相硅胶柱色谱上层析，获得目标化合物。
[0027]本专利技术当然也可以根据全合成或者半合成的方式获得，这些可以根据在本领域中公知的有机合成方法获得。
附图说明
[0028]图1为本专利技术化合物的1H NMR谱图；
[0029]图2为本专利技术化合物的
13
C NMR谱图；
[0030]图3为本专利技术化合物的1H
‑1H COSY谱图；
[0031]图4为本专利技术化合物的HSQC谱图；
[0032]图5为本专利技术化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结构如式(I)所示的化合物，2.权利要求1所述的化合物及其生理上可以接受的盐在制备治疗癌症药物中的应用。3.根据权利要求2的应用，所述治疗癌症药物是治疗血癌或乳腺癌药物。4.根据权利要求2的应用，所述治疗癌症药物是治疗血癌的药物。5.一种医药组合物，其包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，其是选自片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、粉剂、口腔膜剂和口服液中的口服制剂；或者为选自注射剂、膏剂、霜剂和栓剂中的非口服制剂。7.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：富集步骤，将浙麦冬的干燥块根粉末用80～95％...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱勇，宋波，辛振强，吴佳，蔡赞，谢天培，
申请(专利权)人：上海诗丹德标准技术服务有限公司，
类型：发明
国别省市：