复合颗粒物、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及纳米制药技术领域，具体公开了复合颗粒物、其制备方法及其应用。复合颗粒物，包括瑞格非尼与两亲性分子，且两者通过分子间作用力结合。复合颗粒物制备方法，包括以下步骤：瑞格非尼溶于二甲基亚砜中，得溶液Ⅰ；取两亲性分子药物溶于水中，得溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ与溶液Ⅱ进行混合，制得纳米颗粒物；将所得纳米颗粒物进行离心洗涤后重悬冻干。本发明专利技术无需引入外部载体，大大降低了潜在的毒副作用；瑞格非尼纳米药物不仅可以增加药物在血液中的循环时间，提高药物利用率，并且能够增加药物在肿瘤部位富集。瘤部位富集。瘤部位富集。

【技术实现步骤摘要】
复合颗粒物、其制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于制药
，尤其涉及复合颗粒物、其制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]瑞格非尼(Regorafenib)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要作用涉及肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖以及肿瘤微环境的多个磷酸激酶抑制。2017年5月获CFDA批准用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗的转移性结直肠癌(mCRC)患者。在临床试验中瑞格非尼为难治性结直肠癌患者带来数月的的总体生存获益，这可能是由瑞格非尼的疏水性和口服后生物利用率较低导致。
[0003]瑞格非尼的疏水性以及采取口服给药的方式大大限制了瑞格非尼的吸收和药物利用率。现有的技术存在制备条件苛刻，载药效率和载药量低等不足。

技术实现思路

[0004]针对上述问题，本专利技术提供复合颗粒物、其制备方法及其应用，解决了现有瑞格非尼药物利用率低，制备步骤繁琐、条件苛刻、载药效率和载药量低等问题。
[0005]为了解决上述问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0006]复合颗粒物，包括瑞格非尼与两亲性分子，且两者通过分子间作用力结合。
[0007]一种方式，所述两亲性分子包括但不限于替拉扎明、吲哚菁绿和IR780中一种或多种，并且其他与瑞格非尼作用后具有相同作用的两亲性分子也应当落入本专利技术保护范围。
[0008]一种方式，还包括与两亲性分子通过分子间作用力结合的疏水性化合物。/>[0009]一种方式，所述瑞格非尼为无水瑞格非尼；所述瑞格非尼与两亲性分子通过分子间作用力自组装成联合分子颗粒物。
[0010]一种方式，所述复合颗粒物粒径在130
‑
260nm。
[0011]复合颗粒物制备方法，包括以下步骤
[0012]瑞格非尼溶于二甲基亚砜中(其他具有相似性质的溶剂也应当落入本专利技术保护范围内)，得溶液Ⅰ；
[0013]取两亲性分子药物溶于水中，得溶液Ⅱ；
[0014]将溶液Ⅰ与溶液Ⅱ进行混合，制得颗粒物；
[0015]将所得颗粒物进行离心洗涤后重悬冻干。
[0016]瑞格非尼作为药物的主要成分发挥疏水特性，与为主要成分与两亲性的小分子化合物自组装而成稳定瑞格非尼药物。
[0017]药物颗粒呈圆球型，粒径均一，载药量达到90％以上，分散性较好，无需载体，批次间差异小。
[0018]一种方式，所述溶液Ⅰ浓度为1mg/mL
‑
50mg/mL，
[0019]所述溶液Ⅱ浓度为1mg/mL
‑
20mg/mL；
[0020]溶液Ⅱ与溶液Ⅰ混合质量比3/10
‑
6/10。
[0021]一种方式，溶液Ⅰ与溶液Ⅱ混合方式为，将溶液Ⅰ逐滴加入溶液Ⅱ中；
[0022]颗粒物进行离心洗涤后重悬冻干具体步骤为，将颗粒物分散均一，离心，洗涤，冷冻冻干得粉末。
[0023]复合颗粒物在制备治疗肿瘤疾病药物中应用。
[0024]所述肿瘤疾病包括结直肠癌。
[0025]一种方式，所述应用为复合颗粒物在制备治疗肿瘤疾病药物中作为结直肠肿瘤细胞增殖抑制剂的应用。
[0026]一种方式，所述应用为复合颗粒物在制备治疗肿瘤疾病药物中作为抑制血管形成有效组分的应用。
[0027]本专利技术的有益效果是：
[0028]无需引入外部载体，降低了潜在的毒副作用；瑞格非尼联合药物颗粒不仅可以增加药物在血液中的循环时间，提高药物利用率，并且能够增加药物在肿瘤部位富集。
附图说明
[0029]图1为本专利技术实施例1于4℃离心并洗涤至上清无色，制得的瑞格非尼药物分散于1mL去离子水中，肉眼观；
[0030]图2为本专利技术实施例1于4℃离心并洗涤至上清无色，制得的瑞格非尼药物分散于1mL去离子水中，动态光散射检测粒径图；
[0031]图3为本专利技术实施例2中一实验组肉眼观结果图；
[0032]图4为本专利技术实施例2中一实验组动态光散射检测粒径图；
[0033]图5为本专利技术实施例2中一实验组扫描电镜形貌图；
[0034]图6为本专利技术实施例2中一实验组透射电镜形貌图；
[0035]图7为本专利技术实施例3中一实验组连续7天评估粒径大小及分散性；
[0036]图8为本专利技术实施例3中一实验组连续7天评估表面电势；
[0037]图9为本专利技术实施例4于4℃离心并洗涤至上清无色，制得的瑞格非尼药物分散于1mL去离子水中，冻干检测瑞格非尼药物中载药量；
[0038]图10为瑞格非尼纳米药物对血液中的红细胞的影响结果；
[0039]图11为瑞格非尼纳米药物对结直肠肿瘤细胞活力的影响结果；
[0040]图12为瑞格非尼纳米药物对血管内皮细胞成管效果的影响结果；
[0041]图13为瑞格非尼纳米药物的小动物活体成像图；
[0042]图14为瑞格非尼纳米药物治疗多重耐药荷瘤小鼠模型的效果；
[0043]图15为图14的定量统计图；
[0044]图16
‑
18为不同剂量瑞格非尼纳米药物治疗肿瘤效果示意图。
具体实施方式
[0045]为了使本专利技术的技术方案及优点更加清楚，以下结合附图及实施例，对本专利技术进行进一步的详细说明。此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。为了使公众对本专利技术有更好的了解，在下文对本专利技术的细节描述中详尽描述了一些特定的
细节部分。
[0046]复合颗粒物，包括瑞格非尼与两亲性分子，且两者通过分子间作用力结合。
[0047]所述两亲性分子包括替拉扎明、吲哚菁绿和IR780。
[0048]还包括与两亲性分子通过分子间作用力结合的疏水性化合物。
[0049]所述瑞格非尼为无水瑞格非尼，所述瑞格非尼与两亲性分子通过分子间作用力自组装成联合分子颗粒物；联合分子颗粒物中的多个分子空间上没有包纳关系，多分子间并列共存，一种共存方式如图6。
[0050]复合颗粒物粒径在130
‑
260nm。
[0051]复合颗粒物制备方法，包括以下步骤
[0052]瑞格非尼溶于二甲基亚砜中，得溶液Ⅰ；
[0053]取两亲性小分子药物溶于水中，得溶液Ⅱ；
[0054]将溶液Ⅰ与溶液Ⅱ进行混合，制得颗粒物；
[0055]将所得联合分子颗粒物进行离心洗涤后重悬冻干。
[0056]所述溶液Ⅰ浓度为1mg/mL
‑
50mg/mL，
[0057]所述溶液Ⅱ浓度为1mg/mL
‑
20mg/mL；
[0058]溶液Ⅱ与溶液Ⅰ混合质量比3：10
‑
6：10。
[0059]溶液Ⅰ与溶液Ⅱ混合方式为，将溶液Ⅰ逐滴加入溶液Ⅱ中，每次20ul油相(5mg/ml,10mg/m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.复合颗粒物，其特征在于：包括瑞格非尼与两亲性分子，且两者通过分子间作用力结合。2.根据权利要求1所述的复合颗粒物，其特征在于：所述两亲性分子包括替拉扎明、吲哚菁绿和IR780中一种或多种。3.根据权利要求1所述的复合颗粒物，其特征在于：还包括与两亲性分子通过分子间作用力结合的疏水性化合物。4.根据权利要求1所述的复合颗粒物，其特征在于：所述瑞格非尼为无水瑞格非尼；所述瑞格非尼与两亲性分子通过分子间作用力自组装成联合分子颗粒物。5.根据权利要求1所述的复合颗粒物，其特征在于：所述复合颗粒物粒径在130
‑
260nm。6.复合颗粒物制备方法，其特征在于：包括以下步骤瑞格非尼溶于二甲基亚砜中，得溶液Ⅰ；取两亲性分子药物溶于水中，得溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ与溶液Ⅱ进行混合，制得联合分子颗粒物。7.根据权利要求6所述的复合颗粒物制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：王征，王琳，刘佳，付达安，袁野，邓炎，史林，李明伊，周铖，
申请(专利权)人：华中科技大学同济医学院附属协和医院，
类型：发明
国别省市：