一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂及其制备方法，属于医药技术领域。本发明专利技术制备的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，由德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠制备成复合物，再与药学上可接受的其他辅料制备而成。本发明专利技术制备的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂制备方法简单可控，有效解决了德拉沙星葡甲胺制剂存在的水溶性差、稳定性差，普通注射剂较难达到高载药量的问题。量的问题。

【技术实现步骤摘要】
一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，且特别涉及一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]德拉沙星(英文名：delafloxacin)是由日本Wakunaga制药有限公司研制的一种氟喹诺酮类化合物，其作用机制与其他氟喹诺酮类药物相同，作用于细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶IV，突出的抑酶活性可降低细菌耐药突变的选择性，有望成为治疗呼吸道、泌尿道感染以及单纯性淋病、急性细菌性皮肤及皮肤结构感染等病症的候选药物。其对耐喹诺酮类药物MRSA菌的抗菌活性至少是左氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星、莫西沙星的32倍(本品的MIC90≤0.5ug/mL，上述其他药物MIC90均大于16ug/mL)；而对MRSA的抗菌活性是达托霉素的2倍。
[0003]然而，德拉沙星难溶于水，在将其注入人体后不能有效地随体循环靶向到达感染部位，而且容易被巨噬细胞吞噬排除体外，无法发挥理想的治疗效果。专利CN103705942A和CN104958296A利用磺丁基醚-β-环糊精来提高德拉沙星的溶解度，其中德拉沙星的溶解度可达30mg/ml。目前为止环糊精类作为注射用辅料，国内虽有两家该辅料的生产商连同相对应的制剂正在进行临床研究，但尚未批准生产。有资料显示，该辅料有一定的肾毒性和溶血性，也有致癌性，而且可能存在未知的更严重的毒副作用。
[0004]专利CN107789324A提供一种注射用德拉沙星葡甲胺的新组方，减少了磺丁基醚-β-环糊精的使用量，专利CN107789323A利用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯以及无水乙醇来代替磺丁基醚-β-环糊精，增加德拉沙星的溶解度。但是德拉沙星的溶解度还有待提高。
[0005]因此，需要一种更令人满意的德拉沙星制剂，来解决德拉沙星葡甲胺做成制剂存在水溶性差、稳定性差、载药量低的问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术的主要目的在于提供一种用于静脉注射的德拉沙星葡甲胺注射用冻干纳米混悬剂，有效解决了德拉沙星葡甲胺存在的水溶性差、稳定性差、普通注射剂较难达到高载药量的问题。
[0007]本专利技术采用以下技术方案：
[0008]一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，其由德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠制备成复合物，再与药学上可接受的其他辅料制备成冻干制剂。
[0009]优选地，所述注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂中德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠的重量份比为1:1～20。
[0010]优选地，所述药学上可接受的其他辅料包括表面活性剂、冻干保护剂、抗氧剂、pH调节剂。
[0011]进一步优选地，所述表面活性剂选自泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维
素钠、阿洛索中的一种或多种。
[0012]进一步优选地，所述冻干保护剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。
[0013]进一步优选地，所述抗氧剂选自维生素E、乙二胺四乙酸、盐酸半胱氨酸、维生素C、亚硫酸盐类中的一种或多种。
[0014]进一步优选地，所述的pH调节剂为盐酸、磷酸、乙酸、柠檬酸中的一种或多种，pH调节为6～7。
[0015]进一步优选地，所述注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，由以下重量份的组分组成：德拉沙星葡甲胺1份、海藻酸钠1～20份、表面活性剂1～30份、冻干保护剂1～20份、抗氧剂0.05～0.1份、pH调节剂适量。
[0016]本专利技术还提供一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂的制备方法：
[0017](1)将德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠溶解在有机溶剂中，在低于50～60℃条件下密闭搅拌反应20～30h，旋转蒸发除去有机溶剂，形成均匀的德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠的复合物；
[0018](2)将步骤(1)所得复合物用有机溶剂溶解，形成有机相；将表面活性、抗氧剂配成水溶液；将有机相与水相混合搅拌，添加冻干保护剂，用pH调节剂调整pH在6～7，形成初乳；
[0019](3)将步骤(2)所得初乳转入高压均质机进行纳米乳化，形成平均粒径小于500nm的纳米乳剂，超声得纳米混悬剂，真空旋转蒸发除有机溶剂，所得混合物过0.22μm膜滤除菌；灌装，冻干，即得注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂。
[0020]优选地，所述的有机溶剂为甲醇或二氯甲烷。
[0021]优选地，步骤(1)中，以mL/g计，所述的有机溶剂体积用量比德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠总质量为40～80:1。
[0022]优选地，步骤(2)中，以mL/g计，所述的有机溶剂体积用量比德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠总质量为10～20:1。
[0023]优选地，所述步骤(3)高压均质过程中压力为10000～21750psi。
[0024]优选地，所述步骤(3)高压均质过程中控制温度为50～60℃。
[0025]优选地，所述步骤(3)高压均质过程中，均质循环1～3次。
[0026]优选地，所述步骤(3)中冻干过程包括以下几个阶段：
[0027]预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度范围为-45～-40℃之间，时间2～4h；
[0028]升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到80mTorr～120mTorr时，将主干燥温度升至-17.5～-12.5℃，用时4～6h，升温后保温时间8～12h；
[0029]再干燥阶段：将再干燥温度升高至20～30℃；用时2～4h；将干燥箱内的真度抽至极限真空，保温时间5～7h，得注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂。
[0030]本专利技术注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂的制备方法是在表面活性剂的作用下，利用高压乳匀机或者超声粉碎机的高剪切和空化作用，制备得到粒径小于500nm的纳米混悬剂，通过冷冻干燥制成稳定的固体粉针剂。
[0031]本专利技术注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂的优点是：(1)本专利技术纳米混悬剂冻干粉具有良好的稳定性，有利于药物长期储存和运输，提高了临床用药的安全性。(2)本纳米混
悬剂冻干粉的药物含量较高，有效地解决了德拉沙星葡甲胺水溶性差，药物含量低的问题；本专利技术制得的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂使得德拉沙星在水中的溶解度达到200mg/ml～300mg/ml。
具体实施方式
[0032]现通过以下实施例来进一步描述本专利技术制剂的制备过程和实施效果，但本专利技术的保护范围并不局限于以下实施例。
[0033]实施列1：
[0034]组方：
[0035][0036][0037]制备方法：
[0038]1)将德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠溶解于253mL的甲醇溶液中，得到有机相；将有机相密闭搅拌反应25h，控制反应温度在55℃，将有机相混合液导入真空旋转蒸发器的烧瓶内，旋转蒸发除去甲醇，形成均匀的德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠的复合物；
[0039]2)将德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠形成的复合物溶解于66mL甲醇溶解，得到有机相；将维生素C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，其特征在于：所述冻干制剂由德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠制备成复合物，再与药学上可接受的其他辅料制备而成。2.如权利要求1所述的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，其特征在于：所述德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠的重量份比为1:1～20。3.如权利要求1所述的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，其特征在于：所述药学上可接受的其他辅料包括表面活性剂、冻干保护剂、抗氧剂、pH调节剂。4.如权利要求3所述的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，其特征在于：所述表面活性剂选自泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠、阿洛索中的一种或多种。5.如权利要求3所述的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，其特征在于：所述冻干保护剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。6.如权利要求3所述的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，其特征在于：所述抗氧剂选自维生素E、乙二胺四乙酸、盐酸半胱氨酸、维生素C、亚硫酸盐类中的一种或多种。7.如权利要求3所述的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，其特征在于：所述的pH调节剂为盐酸、磷酸、乙酸、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，寻明金，王梦华，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：