本发明专利技术提供了一种依诺肝素钠注射制剂的工业化生产方法，其特征在于配制浓的依诺肝素钠溶液，然后采用喷雾冷冻干燥的方法制备流动性良好的冻干微球，然后分装密封成依诺肝素钠注射制剂。本发明专利技术的依诺肝素注射制剂的稳定性、临床安全性好，制备工艺简单、生产周期短，适用于工业化大生产。适用于工业化大生产。适用于工业化大生产。
【技术实现步骤摘要】
一种依诺肝素钠注射制剂及其制备方法
[0002]本专利技术涉及一种依诺肝素钠注射制剂及其制备方法，属于医药
技术介绍
[0004]依诺肝素钠是一种低分子肝素的钠盐，系由猪小肠粘膜提取的肝素经苄基酯化后，碱降解获得的硫酸氨基葡聚糖片段的钠盐，为多糖混合物，平均分子量4500道尔顿左右。依诺肝素钠主要用作抗凝血剂用于预防和治疗深静脉血栓或肺栓塞，其用法为皮下注射。依诺肝素钠的主要作用机制是通过与抗凝血酶III及其复合物结合，加强对Xa因子和凝血酶(IIa因子)的抑制作用。与普通肝素相比，依诺肝素钠具有抗血栓作用强，出血危险小，生物利用度高，半衰期长和使用方便等优点，因此在临床上使用量远大于普通肝素。
[0005]现有的依诺肝素钠注射液生产工艺为：将依诺肝素钠原料药溶解在冷却后的注射用水中，然后无菌过滤和灌装，最后检查、包装。按照上述工艺生产出来的依诺肝素钠注射液符合相关质量标准，但产品在放置过程中，其pH、颜色和活性稳定性较差，特别是加速实验过程中，加速实验后期，pH会有较大幅度的下降，其颜色往往会深于相应的质量标准，并且活性会有一定幅度的下降、不溶性微粒明显增加，主要原因是依诺肝素钠分子结构中有不饱和半缩醛结构，该化合物在水溶液中对热和氧化剂极不稳定，导致依诺肝素钠注射液在放置过程中易发生变质。
[0006]专利CN102085178B和CN104013570B针对依诺肝素钠结构中的半缩醛结构对热和氧化剂极不稳定的问题，采用加入抗氧剂、氮气保护和调节制剂的pH值来提高制剂的稳定性，但上述方案在实际生产过程中并不能充分改善产品的稳定性，且实际操作繁琐，给生产带来不便。
[0007]专利CN105362238B采用在依诺肝素钠配液过程中加入支架剂，然后进行过滤、灌装、二次升温冻干的方式的获得依诺肝素钠注射制剂，在该方案中注射制剂未使用时，依诺肝素钠以固体形式存放于专用容器中，避免依诺肝素钠与水和氧气的接触，有效提高药物的稳定性，虽然该方案提高了药物的稳定性但也有两个缺点，其一加入支架剂增加了依诺肝素钠注射液的溶质含量，该注射制剂为皮下注射，溶质含量越高，注射时病人痛感越明显，顺应性越差，其二采用二次升温冻干的方式进行冻干，需要经历降温预冻、一次升温干燥、二次升温干燥三个过程，每个过程时间都比较长导致生产过程耗时长，生产效率低。寻找一种对热、氧稳定的、附加剂少的、生产效率高、适合工业化生产的依诺肝素钠注射制剂具有十分重要的意义。
技术实现思路
[0009]本专利技术的技术方案是提供了一种依诺肝素注射制剂及其工业化生产方法。本专利技术提供了一种依诺肝素注射制剂，其处方组成为：依诺肝素钠和pH调节剂。其中，所述的pH调节剂为HCl、或NaOH。
[0010]本专利技术还提供了所述注射制剂的工业化生产方法，包括下述步骤：
[0011](1)配液 配液罐中加入煮沸后的注射用水，开启冷却水系统，待温度降低至20～30℃时，加入处方量的依诺肝素钠，搅拌使充分溶解，测定溶液的pH值，若pH在7.0～7.5之间则进行下一步，否则加入pH调节剂，使得药液pH控制在该范围。
[0012](2)过滤 0.45um+0.2um的双层滤膜过滤至储液罐A，再通过0.2um的单层滤膜过滤至储液罐B，压力设置为0.12MPa。
[0013](3)喷雾冷冻干燥 采用喷雾冷冻+动态干燥技术进行冻干。
[0014](4)分装密封 控制环境温度18℃～26℃，湿度RH25％～35％。在该环境中冻干粉吸湿性较低，能够满足分装要求。分装密封后即得本专利技术依诺肝素钠注射制剂。
[0015]其中，所述的配液操作步骤中药液的质量百分浓度为30％～50％。药液浓度对整个生产过程影响很大首先影响过滤速度，浓度越大药液粘度越高过滤所需的压力越大、过滤速度越慢；其次影响喷雾冷冻效果，药液浓度过大时喷雾冷冻得到的微球性状距离标准圆球体的差距越大，越不规则，流动性相对越差；最后影响动态干燥过程中水分的挥发，浓度相对较大时，微球含水量相对越小，需要被升华的水分相对较小，干燥过程较短，但是浓度过大时溶质分子之间的空隙过小，水分不易逸出，也会影响干燥时间。经过试验摸索该浓度范围内的药液过滤速度相对较快，粘度适宜适合喷雾冷冻且动态干燥过程中水分升华的较快。
[0016]其中，所述的配液操作步骤中控制药液pH在7.0～7.5，因为人体体液pH为7.35～7.45，控制药液尽量接近人体pH值，减少注射时引起的疼痛感。
[0017]其中，所述的过滤操作步骤采用的滤膜材料为聚四氟乙烯。通过滤芯相容性实验证明了该滤芯对依诺肝素钠没有吸附作用且不影响其稳定性，相容性好.
[0018]其中，所述的喷雾冷冻干燥的操作步骤如下：
[0019]a.喷雾冷冻 将储液罐B的药液经过蠕动泵输入喷雾冷冻机，蠕动泵的速度控制在300～1500ml/h，通过低温液氮/双壁快速冷却方式冷却样品，在产品收集锥形桶中得到300um～800um的冷冻微球。
[0020]b.动态干燥 将冷冻微球输入真空冷冻仓，冷凝器的温度设为
‑
55℃～
‑
75℃，真空度设为10～20Pa，采用红外辐射加热器进行加热，波长选择2.5um～15um，同时开启双臂旋转鼓，转速为1～10rpm，干燥时间为0.5～3h。
[0021]与传统的冷冻干燥(二次升温冻干)相比，喷雾冷冻干燥具有非常明显的优势：
[0022]①
传统的冷冻干燥(二次升温冻干)是将药液放在冻干盘或者分装于西林瓶中放入冻干仓的隔板上，隔板内有导热油，通过导热油的温度来控制冻干样品的温度，这个过程需要进行热量的传导，存在时间延迟现象，需要一段时间药液温度才会接近甚至等于导热油温度。在预冻阶段需要将药液完全冻结实需要先降低药液温度至共晶点以下然后维持至少2小时以上，才可能将全部药液冻结实。而喷雾冷冻主要是通过液氮对所喷出的小液滴进行冷冻，几乎是瞬间将其冷冻，速度极快。
[0023]②
传统的冷冻干燥(二次升温冻干)中水分的升华是被冻结的药液从底层导热油吸收热量进行的由上而下的逐层干燥，药液高度一般为3mm～20mm，即最难挥发的底层的水分需要穿过上面厚厚的溶质层才能逸出，然后被抽走，这一步是最耗时间的步骤。而动态冷冻干燥中的冷冻微球直径为300um～800um，最难升华的微球中间的水分距离球面不超过500um，并且红外热辐射加热器具有穿透力，能内外同时加热，不需热传介质传递，热效率更
高。由于启双臂旋转鼓的旋转微球在水分升华过程中是不断转动，各个面受热均匀，所以水分升华更快。
[0024]③
传统的冷冻干燥(二次升温冻干)样品的固含量通常为3％～15％，整个冻干过程中水分升华是从上而下的，已干燥层(上层)太致密会导致下层水分难以升华，导致冻干时间延长，甚至冻干失败。喷雾冷冻干燥不存在这样的问题，所以其药液浓度可以更大，在依诺肝素钠注射制剂中药液的固含量可高达50％，水分更少，能更快完成冻干。
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种依诺肝素钠注射制剂，其特征在于：处方组成为依诺肝素钠和pH调节剂；所述的依诺肝素钠注射制剂按照如下步骤制备：a.配液 配液罐中加入煮沸后的注射用水，开启冷却水系统，待温度降低至20～30℃时，加入处方量的依诺肝素钠，搅拌使充分溶解，pH控制在7.0～7.5；b.过滤 0.45um+0.2um的双层滤膜过滤至储液罐A，再通过0.2um的单层滤膜过滤至储液罐B，压力设置为0.12MPa；c.喷雾冷冻干燥 通过喷雾冷冻得到冷冻微球，再通过动态干燥得到微球状冻干粉，操作步骤如下：喷雾冷冻阶段，将储液罐B的药液经过蠕动泵输入喷雾冷冻机，蠕动泵的速度控制在300～1500ml/h，通过低温液氮/双壁快速冷却方式冷却样品，在产品收集锥形桶中得到300um～800um的冷冻微球；动态干燥阶段，将冷冻微球输入真空冷冻仓，冷凝器的温度设为
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55℃～
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75℃，真空度设为10～20Pa，采用红外辐射加热器进行加热，波长选择2.5um～15um...
【专利技术属性】
技术研发人员：李亚璟，尹朋朋，吴晓明，
申请(专利权)人：烟台东诚药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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