酰化的GLP-1衍生物制造技术

本发明专利技术提供了GLP

【技术实现步骤摘要】
酰化的GLP
‑
1衍生物
[0001]本申请是申请号为201910317953.3、专利技术名称为“酰化的GLP
‑
1衍生物”的中国专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术属于多肽
具体而言，本专利技术涉及GLP
‑
1(7
‑
37)多肽类似物的脂肪酸修饰的衍生物。另外，本专利技术还涉及该肽衍生物的制备方法、含该肽衍生物的药物以及在制备药物中的用途等。

技术介绍

[0003]糖尿病是一种由遗传和环境等多种因素引起的糖代谢紊乱疾病，现已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后威胁人类健康和生命安全的第三位重大疾病。糖尿病本身不一定造成危害，但长期血糖增高，大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等，据世界卫生组织统计，糖尿病并发症高达100多种，是目前已知并发症最多的一种疾病。因糖尿病死亡者有一半以上是心脑血管所致，10％是肾病变所致。因糖尿病截肢是非糖尿病的10～20倍。为此治疗糖尿病进而预防其并发症是至关重要的社会问题。
[0004]糖尿病由于患病机理不同可分为几种类型。其中绝大部分属于二型糖尿病(约90％)，主要是因体重过重和缺乏身体活动所致。II型糖尿病患者多存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足两方面异常，在发病的中晚期往往出现胰岛β细胞凋亡。目前，临床使用的口服降糖药的作用机理多为增强胰岛素敏感性，或促进胰岛素分泌以稳定血糖，均无法解决β细胞凋亡这一难题。而胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑<br/>1)及其类似物药物由于具有减缓β细胞凋亡，增进其再生，促使胰岛β细胞分化和增殖的作用，使其成为治疗II型糖尿病的研究重点。
[0005]1983年，BELL等在分析胰高血糖素原(proglucagon，PG)的基因序列时发现了胰高血糖素样肽
‑
1(glucagon
‑
like peptide
‑
1)即GLP
‑
1(BELL G I，SANCHEZ
‑
PESCADOR R，LAYBOURN P J，et al.Exon duplication and divergence in the human preproglucagon gene[J].Nature，1983，304(5924):368
‑
371)。PG基因序列由6个外显子和5个内含子组成，包含3个主要的结构域：胰高血糖素(33～61)、GLP
‑
1(72～108)和GLP
‑
2(126～158)。PG的mRNA在胰腺A细胞、肠道L细胞和脑中均有表达，在这些组织细胞中进行特异性的翻译修饰，最终形成不同的终产物。
[0006]GLP有两种亚型，GLP
‑
1类似物和GLP
‑
2类似物，它们和胰高血糖素的氨基酸序列有近一半相同，二者之间也有约35％的同源性。GLP
‑
1类似物是由末端空肠、回肠和结肠的朗格汉斯细胞(Langerhans
’
scell)分泌的一种多肽激素，具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌和生物合成、抑制胰高血糖素分泌及抑制胃排空等多种功能。GLP
‑
2类似物在肠道组织和中枢神经系统的脑干和视丘下部神经原细胞均有合成，主要促进正常小肠的生长和肠黏膜损伤的修复(付刚，龚珉，徐为人.胰高血糖素样肽1及其受体激动剂研究进展[J].天津医药，2012，40(2):181
‑
184.)。
[0007]GLP
‑
1是一种内源性促进胰岛素分泌的激素，主要是由肠内L
‑
细胞分泌，在平衡胰
岛素和葡萄糖水平中发挥作用。
[0008]GLP
‑
1的一级结构为：组氨酸(His)
‑
丙氨酸(Ala)
‑
谷氨酸(Glu)
‑
苯丙氨酸(Phe)
‑
谷氨酸(Glu)
‑
精氨酸(Arg)
‑
组氨酸(His)
‑
丙氨酸(Ala)
‑
谷氨酸(Glu)
‑
甘氨酸(Gly)
‑
苏氨酸(Thr)
‑
苯丙氨酸(Phe)
‑
苏氨酸(Thr)
‑
丝氨酸(Ser)
‑
天冬氨酸(Asp)
‑
缬氨酸(Val)
‑
丝氨酸(Ser)
‑
丝氨酸(Ser)
‑
酪氨酸(Tyr)
‑
亮氨酸(Leu)
‑
谷氨酸(Glu)
‑
甘氨酸(Gly)
‑
谷氨酰胺(Gln)
‑
丙氨酸(Ala)
‑
丙氨酸(Ala)
‑
赖氨酸(Lys)
‑
谷氨酸(Glu)
‑
苯丙氨酸(Phe)
‑
异亮氨酸(Ile)
‑
丙氨酸(Ala)
‑
色氨酸(Trp)
‑
亮氨酸(Leu)
‑
缬氨酸(Val)
‑
赖氨酸(Lys)
‑
甘氨酸(Gly)
‑
精氨酸(Arg)
‑
甘氨酸(Gly)。DDP
‑
IV能够快速降解N端7～8位上的组氨酸(H)
‑
丙氨酸(A)，DDP
‑Ⅳ
主要起肽链端水解酶作用，凡是第8位是丙氨酸或脯氨酸，该酶就会发挥降解作用，使GLP
‑
1快速失去活性(AERTGEERTS K，YE S，TENNANT M G，et al.Crystal structure of human dipeptidyl peptidase IV in complex with a dipeptide peptidase reveals details on substrate specificity and tetrahedral intermediate[J].Protein Sci，2004，13(2):412
‑
421)。SARRAUSTE DE MENTHIERE等建GLP
‑
1模型，通过氨基酸替换后观察GLP
‑
1类似物与受体亲和力和内在活性的变化，第7位上的组氨酸是亲和力和内在活性的决定因素，其上面芳环比色氨酸小，而且没有任何极性取代基；第8位上的丙氨酸侧链有极性基团会影响GLP
‑
1的活性，侧链的体积不能过大，超过一定限度时，活性就会下降；第9位上的谷氨酸被某些氨基酸，如酸性、极性和疏水性氨基酸替换时，活性不发生变化，被碱性氨基酸替换时活性下降甚至失活；GLP
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种GLP
‑
1(7
‑
37)类似物的衍生物或其药学上可接受的盐，其中GLP
‑
1(7
‑
37)类似物包含下式的氨基酸序列：HX8EGTFTSDVSSX
19
LEEX
23
AARX
27
FIX
30
WLVX
34
GX
36
X
37
，其中X8选自V、T、I、L、G或S，X
19
为Y或K，X
23
为Q或K，X
27
为E或K，X
30
为A或K，X
34
为R或K，X
36
为R或K，X
37
为G或K，条件是，在X
19
、X
23
、X
27
、X
30
、X
34
、X
36
或X
37
中只有一个是K残基，所述衍生物包含与所述GLP
‑
1(7
‑
37)类似物的K残基连接的延长部分，其中所述延长部分为分为其中x是4
‑
38的整数。2.根据权利要求1所述的衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述延长部分选自：HOOC(CH2)
14
CO
‑
、HOOC(CH2)
15
CO
‑
、HOOC(CH2)
16
CO
‑
、HOOC(CH2)
17
CO
‑
、HOOC(CH2)
18
CO
‑
、HOOC(CH2)
19
CO
‑
、HOOC(CH2)
20
CO
‑
、HOOC(CH2)
21
CO
‑
和HOOC(CH2)
22
CO
‑
。3.根据权利要求1或2所述的衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述延长部分通过接头与GLP
‑
1(7
‑
37)类似物的K残基连接。4.根据权利要求3所述的衍生物或其药学上可接受的盐，其中接头为：
其中m是0、1、2或3；n是1、2或3；s是0
‑
6的任意整数；p是1
‑
8的任意整数；优选地，接头为：
其中m是1或2；n是1或2；p是1
‑
5的任意整数。5.根据权利要求4所述的衍生物或其药学上可接受的盐，其中接头为：其中m是1，n是1或2。6.权利要求1
‑
5任一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐，其为选自如下的任一衍生物或其药学上可接受的盐：N
‑
ε
23
‑
[2
‑
(2
‑
[2
‑
(2
‑
[2
‑
(2
‑
[4
‑
(17
‑
羧基十七烷酰氨基)
‑
4(s)
‑
羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基](Val8Glu
22
Lys
23
Arg
26,34
‑
GLP
‑
1(7
‑
37))肽(M2)、N
‑
ε
30
‑
[2
‑
(2
‑
[2
‑
(2
‑
[2
‑
(2
‑
[4
‑
(17
‑
羧基十七烷酰氨基)
‑
4(s)
‑
羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基](Val8Glu
22
Lys
30
Arg
26,34
‑
GLP
‑
1(7
‑
37))肽(M4)、N
‑
ε
34
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：许铮，李峰，宋瑞，郭万军，潘海，林兆生，邓建慧，冯静，
申请(专利权)人：杭州先为达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：