吲哚与喹唑酮类生物碱及其医药用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及吲哚与喹唑酮类生物碱及其医药用途，尤其涉及从植物崧蓝叶(大青叶)中提取制备的光学纯的吲哚类与喹唑酮类生物碱及这类化合物在制备神经保护药物中的应用。本发明专利技术所述的吲哚与喹唑酮类生物碱或其盐具有如下结构。本发明专利技术还涉及这些喹唑酮类生物碱或其盐的药物组合物及其它们在制备神经保护药物中的应用。备神经保护药物中的应用。备神经保护药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
吲哚与喹唑酮类生物碱及其医药用途

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[0001]本专利技术属于医药
，涉及吲哚与喹唑酮类生物碱及其医药用途，尤其涉及从植物崧蓝叶(大青叶)中提取制备的光学纯的吲哚类与喹唑酮类生物碱及这类化合物在制备神经保护药物中的应用。

技术介绍
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[0002]崧蓝(Isatis indigotica Fortune)：为十字花科(Cruciferae)，菘蓝属植物。原产我国，全国各地均有栽培。古时为重要的染料资源，其根(板蓝根)、叶(大青叶)均可入药，有清热解毒、凉血消斑、利咽止痛的功效。临床上主要用于治疗温热病热毒入于营血温热病初期和外感风热症。另外，近些年对该属植物抗衰老、美容等保健作用的研究，给本属植物的保健食品及新药开发研究提供了较好的发展前景。
[0003]氧化应激(oxidative stress，OS)：指机体内活性氧产生过多，导致氧化和抗氧化系统失衡，引起细胞或组织氧化损伤的一种病理状态。活性氧(reactive oxygen species，ROS)造成DNA、蛋白质和脂质等氧化损伤，破坏细胞结构和功能的完整性，引起细胞凋亡或坏死，与多种疾病发生相关。
[0004]国内外研究氧化应激的模型大体分为动物模型和体外细胞培养模型两种，其中应用最广泛的体外细胞培养模型是H2O2氧化损伤模型。H2O2作为活性氧类物质之一，不仅极易透过细胞膜，与细胞内铁离子反应生成高活性自由基，而且易于获得，性质稳定，已成为国内外研究各类细胞氧化损伤的重要工具。
[0005]衰老(senility)与氧化应激：衰老是一个复杂的生命过程，它涉及生命的方方面面。诸如基因调控障碍、细胞凋亡、自由基损伤、物质代谢失衡、抗氧化酶活性降低、免疫功能紊乱、神经内分泌失调、组织细胞退行性改变、生理功能下降等。其中自由基衰老学说认为自由基损伤在衰老中扮演着重要的角色，是导致机体衰老的主要“微损伤”因子。也因此，通过对抗或减弱体内ROS产生过多导致的氧化和抗氧化系统失衡是延缓机体衰老，减弱细胞损伤有效途径

技术实现思路
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[0006]本专利技术提供了四种吲哚与喹唑酮类生物碱或其盐，结构如下：
[0007][0008]本专利技术所述的吲哚与喹唑酮类生物碱是从十字花科菘蓝属崧蓝(Isatis indigotica Fortune)叶(大青叶)中分离得到的。
[0009]本专利技术所述的吲哚与喹唑酮类生物碱的制备技术方案包括如下步骤：
[0010](1)取干燥的崧蓝叶以70-80％工业乙醇提取，浓缩提取液得浸膏，浸膏采用二氯甲烷萃取。
[0011](2)将二氯甲烷萃取液所得浸膏经硅胶柱色谱，以二氯甲烷-甲醇系统100：1-3：1
2”),24.1(C-3”)相关，证明了一个3,4-二氢吡咯片段的存在，根据剩余信号确定化合物还含有一个呋喃环；呋喃环上的双键氢δ6.16(1H,s,H-4')与δ141.5(C-2”)相关，表明3,4-二氢吡咯连在呋喃环C-5'位；羟基氢δ6.53(1H,br s,OH-3)与δ133.7(C-3a),112.9(C-3')相关，表明存在羟基连在C-3位；δ3.42(3H,s,OCH
3-2')与δ160.4(C-2')相关，表明甲氧基连在呋喃环的C-2'位。从而确定了化合物1的平面结构。
[0022]通过Daicel Chiralpak IG手性色谱柱对化合物1进行拆分，得到1aIG手性色谱柱对化合物1进行拆分，得到1a和比例约为3:2，CD谱呈镜像关系。它们的绝对构型是通过比较计算和实测ECD来确定的。1a的实验CD曲线与预设为3R构型的计算ECD曲线吻合，而1b的实验CD曲线与3S构型的计算ECD曲线吻合。因此确定了1a和1b的绝对构型分别为3R和3S，并分别命名为isatindigotindoline E1和isatindigotindoline E2。
[0023]化合物2:黄色油状物HRESIMS给出准分子离子峰m/z 363.0951[M+Na]+
(计算为C
18
H
16
N2O5Na 363.0951)，结合1H,
13
C-NMR数据确定其分子式为C
18
H
16
N2O5，计算不饱和度为12。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)谱中，δ7.16(1H,d,J＝8.3Hz,H-6),7.01(1H,d,J＝8.3Hz,H-7)提示存在一个1,2,3,4-四取代的苯环系统，δ11.27(1H,brs,H-1)显示为一个氮氢信号，δ7.28(1H,d,J＝1.9Hz,H-2),5.36(1H,s,H-4')显示为双键上的氢信号；此外氢谱还显示了两组亚甲基信号δ4.00(1H,d,J＝18.2Hz,H-8),3.94(1H,d,J＝18.2Hz,H-8)和δ3.09(1H,d,J＝16.4Hz,H-2'),2.88(1H,d,J＝16.4Hz,H-2')，一个羟基信号δ6.27(1H,s,OH-6')，两个甲氧基信号δ3.35(3H,s,OCH
3-1'),3.62(3H,s,OCH
3-5')。
13
C-NMR(100MHz,DMSO-d6)谱中给出18个碳信号，低场区有12个碳信号，其中包括六个苯环的碳信号和四个双键碳信号，还有一个羰基碳信号和一个氰基碳信号；高场区有6个碳信号，包括两个连氧季碳信号、两个亚甲基碳信号、两个甲氧基碳信号。在HMBC谱中，δ7.16(1H,d,J＝8.3Hz,H-6)与δ149.4(C-4),139.2(C-7a)存在远程相关，δ7.01(1H,d,J＝8.3Hz,H-7)与δ111.7(C-3a),117.8(C-5)存在远程相关，氮氢δ11.27(1H,brs,H-1)与δ102.2(C-3),111.7(C-3a),105.4(C-7)相关，δ7.28(1H,d,J＝1.9Hz,H-2)与δ111.7(C-3a),139.2(C-7a)相关,δ4.00(1H,d,J＝18.2Hz,H-8),3.94(1H,d,J＝18.2Hz,H-8)与δ124.3(C-2),111.7(C-3a),119.4(C-9)相关，以上相关信号表明化合物2含有3-吲哚乙腈的结构片段；δ3.09(1H,d,J＝16.4Hz,H-2')与δ109.4(C-1'),192.4(C-3'),78.7(C-6')相关，δ5.36(1H,s,H-4')与δ40.7(C-2'),78.7(C-6')相关，表明化合物2含有环己烯酮的片段，根据化合物不饱和度12以及剩余的碳氢信号和原子数目，可以说明化合物还存在一个呋喃环与环己烯酮骈合于C-1'位和C-6'位两个连氧季碳上。羟基信号δ6.27(1H,s,OH-6')与δ117.8(C-5),173.8(C-5')相关，甲氧基δ3.35(3H,s,OCH
3-1')与δ109.4(C-1')相关，甲氧基δ3.62(3H,s,OCH
3-5')与δ173.8(C-5')相本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如下结构所示的吲哚与喹唑酮类生物碱或其盐：2.一种制备权利要求1所述的喹唑酮类生物碱或其盐的方法，其特征在于，(1)取干燥的崧蓝叶以乙醇提取，浓缩提取液得浸膏，浸膏采用二氯甲烷萃取；(2)将二氯甲烷萃取液浓缩所得浸膏经硅胶柱色谱，以100：1-3：1二氯甲烷/三氯甲烷-甲醇进行梯度洗脱，共收集到4个馏分A、B、C、D；(3)馏分C经聚酰胺柱色谱以乙醇-水系统30％-90％梯度洗脱，得三个组分C1、C2、C3；(4)将组分C1经HP-20柱色谱以乙醇-水系统0:100-90:10梯度洗脱，得到了3个组分C
1.1
、C
1.2
、C
1.3
；(5)将C
1.3
进一步经ODS柱色谱以乙醇-水系统10:90-90:10梯度洗脱得到了2个组分C
1.3.1
、C
1.3.2
；(6)所得组分C
1.3.1
经硅胶柱色谱以石油醚-乙酸乙酯系统50:1-1:1进行梯度洗脱，并将
所得组分经制备及半制备HPLC得到了化合物1、2、3、4。3.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋少江，黄肖霄，奚雨菲，吕天铭，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：