一种新型泊沙康唑的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种泊沙康唑晶型Ⅲ的制备方法，包括以下步骤：将泊沙康唑粗品溶解于醇类有机溶剂中，搅拌，降温至5～20℃，保温2～24h，过滤，真空干燥，得到泊沙康唑晶型Ⅲ；所述搅拌的速率大于0rpm小于等于500rpm；所述降温的速率大于0℃/h小于等于20℃/h。该方法采用在醇类有机溶剂中将泊沙康唑粗品重结晶，控制结晶参数，得到亚稳的泊沙康唑晶型Ⅲ，得到的泊沙康唑晶型Ⅲ质量优良，重现性好，收率较高，适合大规模的工业化生产。实验结果表明：该方法得到的产物的XRPD图谱中2θ角在9

【技术实现步骤摘要】
一种新型泊沙康唑的晶型及其制备方法


[0001]本专利技术属于治疗和预防真菌感染的药物，更具体地说，是涉及泊沙康唑或4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮的晶型及其制备方法，含有它的药物组合物及其在制备预防或治疗真菌感染的药物中的用途。

技术介绍

[0002]泊沙康唑，化学名4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，结构式如式I所示，是一种预防或治疗真菌感染的药物，由先灵葆雅研发的广谱类抗真菌药，商品名Noxafi。2005年12月在德国首次上市，2006年在美国和英国等国家上市，至今在全球60多个国家或地区上市。
[0003]通用名：泊沙康唑英文名：Posaconazole结构式：分子量：700.78分子式：C37H42F2N8O4CAS：171228-49-2泊沙康唑适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性成人侵袭性真菌感染的治疗；对高危患者预防用药，用于13岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有移植物抗宿主病（graftversushostdisease，GVHD）的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗而长期白细胞减少的患者。本品比对照药物泊沙康唑和伊曲康唑，能更有效预防侵袭性曲霉菌感染并可降低侵袭性真菌感染相关的病死率。
[0004]泊沙康唑的I,II和III晶型已经在专利WO99/18097中进行描述和表征。晶体形式II和III被发现在所研究的条件下不稳定，因此考虑将晶体形式I用于药物产品的开发。专利WO2009/147075公布了一种泊沙康唑的Y晶型及及其包含该晶型的药物组合物，专利WO2010/000668公布了一种泊沙康唑的IV晶型及其包含该晶型的药物组合物，专利WO2011003992公布了一种泊沙康唑的II-S晶型，专利WO2011/158248中公布了一种泊沙康唑的V晶型，无定型及其制备方法，而专利WO2013042138中公布了一种泊沙康唑的S晶型及N晶型。
[0005]对于一种药物而言，不同的晶型可以表现出不同的化学和物理特性，包括熔点、化
学反应性、表观溶解度、溶解速率、化学和机械性质、蒸气压和密度等。这些特性可以直接影响原料药和制剂的生产工艺过程，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。所以，药物多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。尽管现有技术中已公开了多种泊沙康唑的晶型，但是本领域仍存在这样的需要：提供稳定的、适合药用的泊沙康唑新晶型。
[0006]泊沙康唑的水溶性差，目前使用于口服制剂中，鉴于该化合物的药学价值，获得纯度高、具有很确定晶型且重现性好的该化合物是重要的。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种泊沙康唑晶型Ⅲ的制备方法，该方法能够得到泊沙康唑晶型Ⅲ，且收率较高。
[0008]本专利技术提供了一种泊沙康唑晶型Ⅲ的制备方法，包括以下步骤：将泊沙康唑粗品溶解于醇类有机溶剂中，搅拌，降温至5～20℃，保温2～24h，过滤，真空干燥，得到泊沙康唑晶型Ⅲ；所述搅拌的速率大于0rpm小于等于500rpm；所述降温的速率大于0℃/h小于等于20℃/h。
[0009]优选地，所述醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
[0010]优选地，所述醇类有机溶剂的体积与泊沙康唑粗品的质量比为(5～20)mL：1g。
[0011]优选地，所述泊沙康唑粗品包括泊沙康唑晶型I、泊沙康唑晶型Ⅱ和泊沙康唑一水合物中的一种或多种。
[0012]优选地，所述泊沙康唑粗品中泊沙康唑的质量含量大于等于98％小于100％。
[0013]优选地，所述搅拌的速率大于200rpm小于等于300rpm。
[0014]优选地，所述降温的速率大于0℃/h小于等于10℃/h。
[0015]本专利技术提供了一种泊沙康唑晶型Ⅲ的制备方法，包括以下步骤：将泊沙康唑粗品溶解于醇类有机溶剂中，搅拌，降温至5～20℃，保温2～24h，过滤，真空干燥，得到泊沙康唑晶型Ⅲ；所述搅拌的速率大于0rpm小于等于500rpm；所述降温的速率大于0℃/h小于等于20℃/h。该方法采用在醇类有机溶剂中将泊沙康唑粗品重结晶，控制结晶参数，得到亚稳的泊沙康唑晶型Ⅲ，得到的泊沙康唑晶型Ⅲ质量优良，重现性好，收率较高，适合大规模的工业化生产。实验结果表明：该方法得到的产物的XRPD图谱中2θ角在9
°
～11
°
和40
°
～50
°
范围内的吸收峰峰值小于5％；收率为65～81％。
附图说明
[0016]图1为本专利技术实施例1制备的泊沙康唑晶体的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
[0017]本专利技术提供了一种泊沙康唑晶型Ⅲ的制备方法，包括以下步骤：将泊沙康唑粗品溶解于醇类有机溶剂中，搅拌，降温至5～20℃，保温2～24h，过滤，真空干燥，得到泊沙康唑晶型Ⅲ；所述搅拌的速率大于0rpm小于等于500rpm；所述降温的速率大于0℃/h小于等于20℃/h。
[0018]在本专利技术中，所述泊沙康唑粗品优选包括泊沙康唑晶型I、泊沙康唑晶型Ⅱ和泊沙康唑一水合物中的一种或多种。
[0019]在本专利技术中，所述泊沙康唑粗品中泊沙康唑的质量含量优选大于等于98％小于100％。
[0020]本专利技术对所述泊沙康唑粗品的来源没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的上述泊沙康唑粗品即可，可以采用其市售商品，也可以采用本领域技术人员熟知的制备方法自行制备。
[0021]在本专利技术中，泊沙康唑粗品的制备方法，优选参考报道(US440216和王健祥；泊沙康唑合成新工艺研究；中国现代应用药学杂志，2006，23(1)，35～37。)在本专利技术中，所述醇类有机溶剂优选选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；更优选选自异丙醇。
[0022]在本专利技术中，所述醇类有机溶剂的体积与泊沙康唑粗品的质量比优选为(5～20)mL：1g，更优选为(5～15)mL：1g，最优选为(8～12)mL：1g。
[0023]本专利技术对溶解泊沙康唑粗品的温度没有特殊要求，优选0～100℃，更优选为30～80℃。溶解时采用的升温速率上也没有特别要求，以可以溶解泊沙康唑粗品为准，根据需要适当加热。
[0024]在本专利技术中，所述搅拌的速率大于0rpm小于等于500rpm，优选为200～300rpm。
[0025]在本专利技术中，所述降温以大于0℃/h小于等于20℃/h的降温速率降温至5～20℃，优选以大于0℃/h小于等于10℃/h的降温速率降温至5～20℃。
[0026]降温至5～20℃，优选降本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种泊沙康唑晶型Ⅲ的制备方法，包括以下步骤：将泊沙康唑粗品溶解于醇类有机溶剂中，搅拌，降温至5～20℃，保温2～24h，过滤，真空干燥，得到泊沙康唑纯晶型Ⅲ；所述搅拌的速率大于0rpm小于等于500rpm；所述降温的速率大于0℃/h小于等于20℃/h。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇类有机溶剂的体积与泊沙康唑粗品的质量比为(5～20...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ五一IntClC零七D四零五一四，
申请(专利权)人：西安百淞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：