可诱导PRC2蛋白复合物核心亚基降解的双功能化合物和药物组合物及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种可诱导PRC2蛋白复合物核心亚基降解的双功能化合物和药物组合物及应用，该双功能化合物，其包括如式I

【技术实现步骤摘要】
可诱导PRC2蛋白复合物核心亚基降解的双功能化合物和药物组合物及应用


[0001]本专利技术涉及化学医药
，具体而言，涉及一种可诱导PRC2蛋白复合物核心亚基降解的双功能化合物和药物组合物及应用。

技术介绍

[0002]随着对肿瘤发病机制研究的深入，人类已经深刻意识到肿瘤的发生和发展不仅与细胞内基因突变或缺失等所导致的DNA序列改变相关，而且与其他可遗传物质发生改变引起的基因失调有关，也就是所谓的表观遗传现象。表观遗传修饰可以通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑或非编码RNA干扰的方式调控机体内原癌基因激活、抑癌基因失活、DNA损伤修复及肿瘤干细胞分化等过程，从而调控机体的生长、发育和病理改变。
[0003]多疏基因家族(polycomb group，PcG)蛋白最初被发现是一类在果蝇发育和细胞分化过程中通过参与调控Hox基因的表达而调节果蝇机体建立的蛋白，后来被鉴定为对多种细胞功能至关重要的表观遗传调控因子。在哺乳动物中，PRC1和PRC2是PcG蛋白中两种主要的多疏抑制复合物，它们通过组蛋白翻译后修饰调控基因的转录。多个亚基不同组合可以组成功能各异的PRC1，其中经典的PRC1由CBX(chrombox)、PCGF(polycomb group factor)、HPH(human polyhomeotic homolog)和RING1A/B(really interesting new gene)几个核心亚基组成，主要通过催化亚基RING1A/B介导H2AK119ub1，在胚胎发育、维持干细胞特性以及肿瘤发生等过程中发挥重要作用；PRC2包括EZH2、SUZ12、EED和RbAp46/48(retinoblastoma-associated proteins 46/48，也称RBBP4/7)几个核心亚基，主要通过催化亚基EZH2介导H3K27me2和H3K27me3，调控与细胞周期、衰老、分化和肿瘤发生相关的基因的转录。
[0004]其中，EZH2作为PRC2的催化亚基，可在复合物的另外两个核心亚基SUZ12和EED的共同参与下催化H3K27me3，并与PRC1介导的H2AK119ub1共同在核小体上形成阻碍转录延伸的复合体，进而维持下游基因的转录沉默。EZH2本身不能单独发挥催化活性，它必须至少依赖于PRC2的SUZ12和EED两个亚基才能发挥HMTase活性而抑制下游多种基因的转录。SUZ12是维持PRC2完整性、EZH2稳定性和HMTase活性至关重要的一个核心亚基，其C端的VEFS(Vrn2-Emf2-Fis2-SUZ12)结构域一方面可与EZH2稳定结合，维系PRC2复合物的组装，另一方面可通过变构作用辅助发挥PRC2的HMTase活性。EED亚基的重复WD结构域与EZH2的相互作用和结合是确保EZH2具有HMTase活性的必需条件，并且EED的C端WD结构域与H3K36me3的特异性结合是HMTase变构激活的必需条件，因而EED也是PRC2发挥HMTase活性的一个核心亚基。成视网膜细胞瘤相关蛋白46和48(RbAp46/48)亚基是高度同源的组蛋白伴侣蛋白，它们对于染色质结构的维持具有重要作用。在PRC2中，虽然EZH2发挥HMTase活性不需要RbAp46和RbAp48的直接参与，但将PRC2引入核小体的过程需要RbAp48与组蛋白H3-H4异源二聚体结合才能实现，所以RbAp48也是保证PRC2正常发挥HMTase活性的核心亚基。
[0005]但是，PRC2复合物各核心亚基除参与形成PRC2复合物催化H3K27me3并上调转录沉
默的抑癌基因之外，还可发挥自身的非PRC2催化功能。例如，EZH2作为一种多功能蛋白不仅可以通过催化H3K27me3介导基因沉默，还能以不依赖于HMTase活性的方式在某些肿瘤中介导基因的转录激活。多项研究表明EZH2还可以作为转录激活因子甲基化非组蛋白或直接与其他蛋白相互作用形成转录复合物，激活基因的转录。EZH2的21位丝氨酸(Ser)被蛋白激酶B(AKT)磷酸化后，pEZH2可作为雄激素受体(androgen receptor，AR)及其相关复合物的共激活因子促进去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)细胞的生长，即AKT介导EZH2的Ser21磷酸化，促进EZH2结合AR并催化AR或AR相关蛋白甲基化，从而激活AR下游一系列靶基因的转录，这一发现为治疗转移性、激素难治性前列腺癌提供了新的联合治疗思路。还有研究发现磷酸化的EZH2也可以直接结合并甲基化STAT3的Lys180，介导STAT3的705位酪氨酸(Tyr)磷酸化而增强STAT3的活性，从而促成胶质母细胞瘤和胶质母细胞瘤干细胞的致瘤性。这些结果与EZH2催化非组蛋白GATA4和RORα而抑制基因转录的结果全然相反。
[0006]此外，EZH2在结直肠癌细胞中也被发现可以以不依赖于甲基转移酶活性的方式激活转录。人增殖细胞核抗原相关因子PAF招募EZH2，促进EHZ2与TCF/β-连环蛋白结合并发生相互作用，在c-myc、cyclinD1、Axin2等基因的启动子处与转录因子TCF/LEF共同形成转录起始复合物，诱导Wnt通路中肿瘤形成相关靶基因的转录激活，促进结直肠癌进展。另外，在AR阳性前列腺癌中，EED不依赖于PRC2功能直接与雄激素受体发生相互作用，调控AR的表达水平和AR下游靶标，促进前列腺癌的发展。EED还可不依赖于PRC2功能与组蛋白去乙酰基转移酶HDAC直接作用，影响HDAC的催化活性。
[0007]因此，目前的EZH2抑制剂或EED抑制剂仅用于抑制PRC2的活性，但是并不能有效抑制EZH2，EED等不依赖于PRC2催化功能的致癌活性，更不能同时对PRC2的多种核心亚基进行降解，来完全阻断PRC2复合物亚基的致癌活性。
[0008]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种可诱导PRC2蛋白复合物核心亚基降解的双功能化合物和药物组合物及应用，以改善上述问题。
[0010]本专利技术是这样实现的：
[0011]第一方面，本专利技术实施例提供了一种可诱导PRC2蛋白复合物核心亚基降解的双功能化合物，其包括如式I-III任一项所示的化合物、其药学上可接受的盐或前药、其溶剂化物、其水合物、其多晶型物、其互变异构体、立体异构体或同位素取代的化合物；
[0012][0013]其中，式I-III中的n均为1～10的整数，X均为O，N或S，Y均为O，H2或S。
[0014]第二方面，本专利技术实施例还提供了一种双功能化合物的制备方法，式I-III中X为N，S，Y为O时，式I-III所示的化合物的合成路线为：
[0015][0016]式I-III中X和Y均为O时，式I化合物的合成路线为：
[0017][0018]式II化合物的合成路线为：
[0019][0020]式III化合物的合成路线为：
[0021][0022]第本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可诱导PRC2蛋白复合物核心亚基降解的双功能化合物，其特征在于，其包括如式I-III任一项所示的化合物、其药学上可接受的盐或前药、其溶剂化物、其水合物、其多晶型物、其互变异构体、立体异构体或同位素取代的化合物；其中，式I-III中的n均为1～10的整数，X均为O，N或S，Y均为O，H2或S。2.根据权利要求1所述的双功能化合物，其特征在于，式I-III中的n均为2～6的整数。3.根据权利要求1所述的双功能化合物，其特征在于，式I-III中的n均为2～10的整数，X和Y均为O；优选地，式I-III中的n均为2～6的整数，X和Y均为O；更优选地，所述双功能化合物的化学式为4.如权利要求1所述的双功能化合物的制备方法，其特征在于，式I-III中X为N，S，Y为O时，式I-III所示的化合物的合成路线为：
优选地，式I-III中X和Y均为O时，式I化合物的合成路线为：式II化合物的合成路线为：
式III化合物的合成路线为：5.一种药物组合物，其特征在于，其包括药学上可接受的辅助性成分和如权利要求1～3任一项所述的双功能化合物。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：余洛汀，刘志昊，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：