肿瘤靶向的氧化还原响应前药纳米制剂及其制备方法、应用技术

本发明专利技术属于纳米药物制剂领域，涉及肿瘤靶向的氧化还原响应前药纳米制剂及其制备方法、应用。该制剂可以在体内有效和安全地递送化疗药物。为实现这一目标，首先将疏水性化疗药以氧化还原敏感键连接到聚乙二醇聚合物上，然后在表面修饰胆酸作为靶头。该聚合物可以自组装形成前药纳米粒，药物通过疏水作用包载于载体的疏水核心中。所形成的纳米前药递送系统可避免单核吞噬系统清除并循环到肿瘤部位，再通过主动靶向获得优先的肿瘤积累，并在肿瘤内部实现控释以快速有效的提高癌细胞内化疗药物浓度。

【技术实现步骤摘要】
肿瘤靶向的氧化还原响应前药纳米制剂及其制备方法、应用
本专利技术属于纳米药物制剂领域，涉及肿瘤靶向的氧化还原响应前药纳米粒制剂及其制备方法、应用。
技术介绍
据世卫资料，2020年全球罹患癌症的总人数达到1929万、死亡人数也增加至996万。全球五分之一的人在其一生中都会罹患癌症。国内数据显示，中国每分钟就有7.5人被确诊为癌症。在全球新发癌症病例中，中国以23.7％的占比，成为全球癌症新增人数最多的国家。随着全球人口增长，癌症将会更加常见，预计未来数年内，全球癌症发病人数仍将进一步加剧，2040年的新增患者数量可能将比2020年高出47％。与其他疾病相比，癌症具有发病速度快、易扩散、无固定发病部位等特征，这给癌症的治疗带来很大的困难。临床上常用于癌症的治疗，比如手术治疗，介入治疗、放射治疗、化学治疗、免疫治疗等手段，其中化疗是癌症治疗中较为常用的方式。而化学疗法是一种全身性的药物治疗手段，不可避免地存在着严重的毒副作用。目前临床使用的小分子抗癌药物虽然对癌细胞有较好的杀灭作用，但是由于其缺乏对肿瘤细胞的选择性，且在体内代谢速度快，半衰期较短，容易被排除出体外，血液中的药物浓度在短时间循环后会很快降低到有效治疗浓度以下，因此正常剂量给药无法达到理想的治疗效果。为达到消灭肿瘤的目的，往往采用加大给药剂量，但是这样会造成严重的系统毒性，引起腹泻、皮疹/脱屑、疲劳、手足部皮肤反应、脱发、恶心、瘙痒呕吐等毒副反应。因此，急需开发一种高效低毒的药物释放系统用于癌症的治疗。靶向给药技术的诞生，为癌症的治疗开辟了新的领域和前景。从肿瘤治疗的发展趋势看，靶向给药为解决化疗药物的非选择性问题提供了巨大的空间，也成为肿瘤治疗领域一个非常重要的发展方向。在开发有效的癌症治疗方法中，纳米药物受到了广泛的关注。纳米基于的靶向药物递送系统可以靶向肿瘤中的恶性细胞，是一种非常有前景的癌症治疗手段。将化疗药物封装到纳米制剂中，可以使药物具有更长的体循环时间，更易于通过肿瘤部位增强的渗透和保留效应增加药物在靶细胞内的积聚。而且配体修饰的纳米制剂可通过识别某些在肿瘤细胞上表达的受体，定向将药物递送至肿瘤部位。然而，目前存在的一些肿瘤靶向制剂也存在一些缺陷，包括载体相关的毒性、载药能力有限，包裹药物的提前泄露等。因此，如何设计一种高效低毒的药物传递系统用于癌症治疗仍然是研究的热点。然而理想的纳米载体应该能够同时执行以下功能：①.逃避吞噬清除；②.靶向到病变部位(主动靶向)；③进入靶细胞释放有效负载。目前纳米制剂在实现上述三种功能上，存在不同缺陷或不足，并不尽人意，因此有必要研发新的纳米制剂。胆酸是两亲性类固醇分子，调节脂溶性维生素，胆固醇和脂质的吸收，同时作为信号分子在调节上皮细胞增殖，基因表达和代谢方面也起着关键作用。研究表明，肝癌，胆管癌以及肠癌上均表达有胆酸转运蛋白，这些转运蛋白可识别胆酸，且与胆酸具有很高的亲和力1,2。此外，胆酸可以通过一系列复杂的机制与几种消化系统(主要是食道，胃，胰，结肠)和消化系统外器官(即前列腺，乳腺)的癌症联系起5。其中细胞内核受体法尼醇X受体(FXR)和跨膜G蛋白偶联受体(TGR5)是最常见的胆酸受体，胆酸及其类似物可通过调节这些胆酸受体位点来参与癌症的调控3,4。例如，FXR是一种胆酸激活的核受体，转录介导胆酸的信号传导活性，在乳腺癌，肠癌和肺癌组织中表达，胆酸配体修饰的药物可与通过调控FXR受体，使肿瘤抑制基因表达增加，用于治疗癌症。其他机制，比如直接氧化应激，促肿瘤DNA损伤，促肿瘤细胞凋亡，促进抑癌基因表达等多种作用都有利于癌症的治疗5。因此，胆酸作为配体的药物递送系统可以被认为是开发癌症靶向药物的有效转运途径。为实现这一目标，首先将疏水性化疗药以氧化还原敏感键连接到聚乙二醇聚合物上，然后在表面修饰胆酸作为靶头。该聚合物可以自组装形成前药纳米粒，药物通过疏水作用包载于载体的疏水核心中。所形成的纳米前药递送系统可避免单核吞噬系统清除并循环到肿瘤部位，再通过主动靶向获得优先的肿瘤积累，并在肿瘤内部实现控释以快速有效的提高癌细胞内化疗药物浓度。该药物递送系统有望对特定部位的癌细胞进行定点打击，以实现高效精准的化疗药物递送。1.Li,M.,Wang,Q.,Li,Y.,Cao,S.,Zhang,Y.,Wang,Z.,Liu,G.,Li,J.,Gu,B.,2020.Apicalsodium-dependentbileacidtransporter,drugtargetforbileacidrelateddiseasesanddeliverytargetforprodrugs:Currentandfuturechallenges.Pharmacology&Therapeutics,2016,104,9-21.2.Bileacid–microbiotacrosstalkingastrointestinalinflammationandcarcinogenesis:aroleforbifidobacteriaandlactobacilli.NatureReviewsGastroenterology&Hepatology,2018,15,205-210.3.GadaletaRM,CarielloM,Sabbà,Carlo,etal.Tissue-specificactionsofFXRinmetabolismandcancer[J].BiochimicaEtBiophysicaActa,2015,1851(1):30-39.4.PolsTWH,NoriegaLG,NomuraM,etal.ThebileacidmembranereceptorTGR5asanemergingtargetinmetabolismandinflammation[J].JournalofHepatology,2011,54(6):1263-1272.5.CoppleBL,LiT.Pharmacologyofbileacidreceptors:Evolutionofbileacidsfromsimpledetergentstocomplexsignalingmolecules[J].PharmacologicalResearch,2016:9-21.
技术实现思路
本专利技术基于胆酸与癌症部位的高度亲和力以及肿瘤特异性的氧化还原微环境，本专利技术旨在构建一种肿瘤靶向的智能响应纳米载体及前药，以实现高效低毒的抗癌药物释放。本专利技术所构建的递送载体对肿瘤治疗以及其他疾病治疗策略的设计具有一定的指导意义。技术方案一种肿瘤靶向的氧化还原响应载体，其特征在所述的载体结构式如式I所示，其中A为胆酸靶头，X—X为氧化还原敏感键，聚乙二醇分子量为1000-10000。一种肿瘤靶向的氧化还原响应前药，其特征在于：所述的前药由抗肿瘤药物和聚乙二醇直接通过氧化还原敏感键连接，胆酸结合到聚乙二醇另一端作为靶向配体构成，其结构式如下式II所示：其中A为胆酸靶头，X本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种肿瘤靶向的氧化还原响应载体，其特征在所述的载体结构式如式I所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种肿瘤靶向的氧化还原响应载体，其特征在所述的载体结构式如式I所示，



其中A为胆酸靶头，X—X为氧化还原敏感键，聚乙二醇分子量为1000-10000。


2.一种肿瘤靶向的氧化还原响应前药，其特征在于：所述的前药由抗肿瘤药物和聚乙二醇直接通过氧化还原敏感键连接，胆酸结合到聚乙二醇另一端作为靶向配体构成，其结构式如下式II所示：



其中A为胆酸靶头，X—X为氧化还原敏感键，聚乙二醇分子量为1000-100000，黑色球体为化疗药物。


3.如权利要求1所述的载体或权利要求2所述的前药，其特征在于：所述的氧化还原敏感键为二硫键、硫醚键、二硒键、硒醚键、硫缩酮键或琥珀酰亚胺-硫醚键。...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕慧侠，张振海，鲁晓雨，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32