一种血卟啉衍生物在神经母细胞瘤治疗中的应用制造技术

本发明专利技术属于增加化疗药物敏感性的医药学领域，具体涉及一种血卟啉骈合维拉帕米片段化合物A2在神经母细胞瘤逆转化疗药物的耐受与增敏的用途。化合物A2不同程度的增敏化疗药物抑制神经母细胞瘤细胞增殖作用，表明化合物A2能够发展成为化疗药物的增敏剂或者逆转耐药剂，用于神经母细胞瘤患者的治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种血卟啉衍生物在神经母细胞瘤治疗中的应用
本专利技术属于增加化疗药物敏感性的医药学领域，具体涉及一种血卟啉骈合维拉帕米片段化合物A2在神经母细胞瘤逆转化疗药物的耐受与增敏的用途。技术背景神经母细胞瘤(Neuroblastoma，NB)是小儿最常见的颅外实体瘤，起源于神经嵴，是好发于幼儿期交感和副交感神经节的异质性恶性实质肿瘤，占15岁以下青少年恶性肿瘤的8％，其年发病率为0.3/10万-0.5/10万，仅次于白血病及中枢神经系统肿瘤[1]。由于NB具有原发部位隐匿、早期诊断困难、恶性程度高、进展迅速和易早期转移等特点，传统的治疗方法包括手术、化疗和放疗等治疗效果并不乐观，主要原因之一是化疗过程中产生原发或继发耐药现象[2]。如何提高化疗敏感性，逆转耐药成为NB治疗中亟待解决的难题。维拉帕米(Verapamil，VER)是一种耐药逆转剂，VER是早期发现的可以改变细胞内化疗药物浓度而降低肿瘤耐药性的药物，实验研究表明，VER可以明显提高恶性肿瘤细胞对化学药物的敏感性[3]。该药物能够逆转肿瘤多药耐药(multipledrugresistance，MDR)的有效浓度为6.0-10.0μmol/L，但是当维拉帕米的静脉血药浓度超过1.0-2.0μmol/L就会出现心血管不良反应，如心率下降、血压下降、房室传导阻滞等[4]。因此，口服、静脉应用维拉帕米逆转肿瘤细胞多药耐药的应用受到限制。VER联合化疗药物靶血管灌注和瘤体局部注射有效，然而恶性实体肿瘤生长及转移部位的特殊性、介入治疗要求一定的设备和医生的技能，这样很多恶性实体肿瘤失去此有效方法，这些因素成为限制临床应用VER转肿瘤化疗药物耐受的主要原因。血卟啉为暗红色结晶性粉末，易溶于甲醇，乙醇，己醇和氯仿等有机溶剂，难溶于水，乙醚及稀无机酸。血卟啉盐溶于水。光敏物质，在肿瘤组织中选择性潴留，在有氧的条件下，光敏剂与分子氧及其他物质作用产生活性氧组分(reactiveoxygenspecies，ROS)，如单线态氧和氧自由基，这些活性氧分子易与多种生物分子反应，引起脂类、蛋白质、核酸和其他细胞组分的损伤，破坏组织、细胞，最终杀灭肿瘤细胞和组织己达到治疗目的。生物特性主要表现为特异性聚集，即为血卟啉及衍生物可以在肿肾、脾、皮肤、瘤、肝、骨等组织中选择性积聚并滞留。通常来说，癌细胞对血卟啉的亲和力比正常细胞大10倍，因此血卟啉在癌细胞中的浓度远大于正常的组织细胞[5]，癌细胞内的滞留时间比较长，在上述正常组织细胞中血卟啉及其衍生物数小时可清除，经过48-72小时之后，正常组织中的血卟啉己完全排出，此时它几乎全部滞留在癌细胞内。经过特定波长的光照射，从而到达治疗癌症目的[6]。但由于血卟啉极性较低，因此不能直接通过静脉给药，从而极大的限制了其在临床中的应用。参考文献：[1]IrwinMS,ParkJR.Neuroblastoma:Paradigmforprecisionmedieine[J].PediatrClinNorthAm.2015；62(1):225-256.[2]司莹莹，李爱敏，王晓莉等.Am80对神经母细胞瘤细胞化疗敏感性的影响及机制研究[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2018,23(6):307-311.[3]YehJM,TramontanoAC,HurC.Comparativeeffectivenessofadjuvantchemoradiotherapyaftergastrectomyamongolderpatientswithgastricadenocarcinoma:aSEER-Medicarestudy[J].Gastriccancer,2017；10(2):1007-1020.[4]ChenL,MaLG.Theconversiontherapyforunresectablegastriccancer[J].Chinesejournalofsurgery,2016；54(3):169-171.[5]KyrochristosID,GlantzounisGK,ZiogasDE,GizasI,SchizasD,LykoudisEG,FelekourasE,MachairasA,KatsiosC,LiakakosT,ChoWC,RoukosDH.FromClinicalStandardstoTranslatingNext-GenerationSequencingResearchintoPatientCareImprovementforHepatobiliaryandPancreaticCancers.IntJMolSci.2017；18(1).pii:E180.[6]KrawczenkoA,Bielawska-PohlA,WojtowiczK,JuraR,PaprockaM,WojdatE,U,KlimczakA,GrillonC.Expressionandactivityofmultidrugresistanceproteinsinmatureendothelialcellsandtheirprecursors:Achallengingcorrelation.PLoSOne.2017；12(2):e0172371.
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供了一种用于治疗神经母细胞瘤的药物组合物，该药物由药学上有效剂量的血卟啉衍生物A2和化疗药物，以及药学上可接受的载体制得。所述血卟啉衍生物A2由血卟啉和维拉帕米片段的骈合形成，其具有如下结构：所述维拉帕米片段为3,4-二甲氧基苯乙胺，其结构如下：优选的，所述化疗药物为阿霉素(ADM)。优选的，所述有效剂量为血卟啉衍生物A2占药物组合物的质量分数为0.1-99％。优选的，所述有效剂量为血卟啉衍生物A2占药物组合物质量分数为10％、20％、30％、50％、70％。本申请中所述药学上可接受的载体包括赋形剂、稳定剂、抗氧化剂、着色剂、稀释剂、缓释剂等一种或几种功能的辅料，如淀粉、脂类、蜡、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、明胶、柠檬酸、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等。优选的，所述药物组合物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂中任意一种。本专利技术的另一目的在于提供血卟啉类衍生物A2在制备抗神经母细胞瘤药物的增敏及逆转耐受中的应用。血卟啉类衍生物A2在抗肿瘤药物作用神经母细胞瘤的应用中增加抗肿瘤药物对神经母细胞瘤的抑制作用，增强了肿瘤细胞对药物的敏感性。本专利技术的再一目的在于提供血卟啉衍生物A2与神经母细胞瘤化疗药物的联合应用，其特征在于，所述血卟啉衍生物A2用于逆转耐受或增敏化疗药物阿霉素(ADM)。本专利技术还提供血卟啉衍生物A2在药理学上容许的盐在制备治疗神经母细胞瘤药物的增敏剂或者逆转耐受剂中的应用。优选的，所述在药理学上容许的盐包括血卟啉衍生物A2与无机酸、有机酸、碱金属、碱土金属或碱性氨基酸中任一种成的盐；所述无机酸为盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗神经母细胞瘤的药物组合物，该药物由药学上有效剂量的血卟啉衍生物A2和化疗药物，以及药学上可接受的载体制得；所述血卟啉衍生物A2的结构如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗神经母细胞瘤的药物组合物，该药物由药学上有效剂量的血卟啉衍生物A2和化疗药物，以及药学上可接受的载体制得；所述血卟啉衍生物A2的结构如下：





2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述化疗药物为阿霉素(ADM)。


3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述有效剂量为血卟啉衍生物A2占药物组合物的质量分数为0.1-99％。


4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述有效剂量为血卟啉衍生物A2占药物组合物质量分数为10％、20％、30％、50％、70％。


5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂中任意一种。


6.血卟啉衍生物A2在...

【专利技术属性】
技术研发人员：范平生，李增，纪丽君，张腾跃，汪国兴，钱立庭，刘亚贝，杨广山，黄金，翁呈韬，樊高飞，汤丽莉，王旭，杨国红，何静，段巧虹，刘淼，吴旸，赵永欣，何义富，王敏，刘彤彤，方平，孙瑾，
申请(专利权)人：范平生，李增，安徽瀚海博兴生物技术有限公司，张腾跃，纪丽君，刘亚贝，
类型：发明
国别省市：安徽;34