一种3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的全连续流制备方法技术

本发明专利技术属于有机化学工程技术领域，具体为一种3‑氯代‑4‑氧代乙酸戊酯的全连续流制备方法。本发明专利技术将氯气和乙酰基丁内酯的反应液同时输送到微通道反应器内，进行连续氯化反应得到α‑乙酰基‑α‑氯代‑γ‑丁内酯；然后反应液继续与冰醋酸、盐酸和水的混合溶液同时输送到下一个微混合器和微通道反应器组成的微反应系统中，进行连续酰化反应得到3‑氯代‑4‑氧代乙酸戊酯；最终通过连续淬灭和连续萃取分离的微通道系统中，得到终产品。本发明专利技术方法相比传统间歇釜式合成方法，反应时间短，产物收率高，自动化程度高，过程连续效率高，时空产率高，能耗低和易于工业放大应用。

【技术实现步骤摘要】
一种3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的全连续流制备方法
本专利技术属有机化学工程
，具体涉及一种3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的制备方法。
技术介绍
3-氯代-4-氧代乙酸戊酯是一种重要的精细化工中间体，可用于合成维生素B1，在医药、农药和染料等行业具有广泛的应用前景。3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的结构式如(1)式所示：Karaulova等（KhimyaGeterotsiklicheskikhSoedinenii，1967，1，51）报道了了α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯和乙酸酐在乙酸和盐酸水溶液中合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（1）的方法，但化合物（1）的收率仅71%。Hawksley等（JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions,2001，2,144）、Plazzi,P.V.等(Farmaco,EdizioneScientifica,1981,11,921)、Vitali,T.等（Farmaco,EdizioneScientifica,1979,1,41)描述了以乙酰基丁内酯（3）和磺酰氯为原料得到α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯（2），然后化合物（2）和乙酸酐在盐酸条件下合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（1）的方法，收率不到85%。与之类似地，Shaps,I.A.等（Khimiko-Farmatsevticheskii，1988，2，231）报道了乙酰基丁内酯（3）与氯气反应后生成α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯（2），然后与乙酸在硫酸条件下合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（1）的方法，收率为86%。在以上方法的基础上，刘敏等（应用化工，2003，6，53）和王列平等（精细化工中间体，2004，5，34）用氯气与乙酰基丁内酯（3）进行氯化反应，然后加入吡啶作为催化剂，与冰醋酸和盐酸的水溶液中反应得到3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（1）的收率82~96%。该方法反应时间4-6小时，但采用有毒性的催化剂，不利于节约成本和绿色工业化生产。Thomas等（Bioorganic&medicalchemistryletters,2008，6,2206）、Herbert等（JournalofLabelledcompoundsandradiopharmaceuticals，2011，2，89）、Nemeria,NatallaS.等（Biochemistry，2016，7，1135）以乙酰基丁内酯（3）和磺酰氯为原料制备α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯（2），然后在回流条件下与乙酸酐在乙酸和盐酸水溶液中合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（1），收率89%，该类方法操作繁琐，并且反应持续长达数日，时间过长。近年中国专利CN111635375（2020）描述了以乙酰乙酸甲酯和3-溴-3-氯乙酸丙酯为原料在含氢化钠的四氢呋喃溶液中与硫酸反应生成化合物1的方法，虽然产率大于95%，但是该方法反应过程时间长，步骤繁多，操作繁琐，温度条件控制苛刻，不利于工业扩大生产。
技术实现思路
为克服传统间歇釜式合成方式反应时间长、安全隐患大、能耗高和效率低的不足，本专利技术提供一种3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的全连续流制备方法，该方法的反应时间极大缩短，产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的收率大幅提高，工艺过程的自动化程度和效率显著提高，能耗大幅降低，安全性极大提升，易于工业化应用。本专利技术提供的3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的全连续流制备方法，使用依次连通的微混合器、微通道反应器和连续萃取分离器组成的微反应系统，所述方法的具体步骤为：（1）将氯气和乙酰基丁内酯的反应液分别同时输送到微通道反应器内，进行连续氯化反应，得到混合反应物料；（2）步骤（1）中从微通道反应器流出的混合反应物料紧接着与冰醋酸、盐酸和水的混合溶液分别同时进入微混合器和微通道反应器内，进行连续酰化反应；（3）步骤（2）中从微反应系统流出的反应混合液与无机碱的水溶液同时输送到微通道混合器中，流出的混合物继续与有机溶剂一同输送到连续萃取分离器中，进行连续淬灭、萃取和分离过程；（4）所诉微反应系统中流出的萃取液，经减压浓缩处理得到目标产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯；其化学反应式为：其中，乙酰基丁内酯为式(3)所示的化合物；3-氯代-4-氧代乙酸戊酯为式(1)所示的化合物；式（2）所示化合物为中间产物α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯。优选地，步骤（1）中所述的反应液为乙酰基丁内酯液体，或者乙酰基丁内酯溶于有机溶剂的溶液。溶于有机溶剂时，所述有机溶剂为醇类、醚类、酯类和酮类溶剂中的任何一种；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇和苯甲醇；所述醚类溶剂选自异丙醚、四氢呋喃和1,4-二氧六环，所述酯类溶剂选自醋酸甲酯、醋酸乙酯和醋酸叔丁酯，所述酮类溶剂选自丙酮、甲基丁酮和甲基异丁酮。进一步优选地，反应液为乙酰基丁内酯液体。优选地，步骤（1）中所述的微通道反应器是管式微通道反应器和板式微通道反应器或市场上已有的其他类型微通道反应器。优选地，步骤（1）中所述的控制输送到微混合器内的氯气和乙酰基丁内酯的反应液的流量比，使得乙酰基丁内酯与氯气的摩尔比在1:（0.9~5）范围内。更优选的乙酰基丁内酯与氯气的摩尔比在1:（1~3）范围内。优选地，步骤（2）中所述的微混合器内的温度控制在-20~50℃范围内。混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为0.1~30分钟。进一步优选地，微混合器内的温度控制在0~50℃范围内。混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为0.1~10分钟。优选地，步骤（2）中所述的微混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、十字型混合器、同轴流动微混合器和流动聚焦微混合器中的任何一种。进一步优选地，使用十字型混合器、同轴流动微混合器和流动聚焦微混合器中的任何一种。优选地，步骤（2）中所述的微混合器内的温度控制在0~50℃范围内。进一步优选地，温度控制在10~30℃范围内。优选地，步骤（2）中所述的微通道反应器是管式微通道反应器、板式微通道反应器或市场上已有的其他类型微通道反应器。优选地，步骤（1）和步骤（2）中所述管式微通道反应器的内径为50微米~10毫米，更优选地，内径为100微米~5毫米；所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道，所述反应流体通道的水力直径为50微米~10毫米，更优选地，直径为100微米~5毫米。优选地，步骤（2）中所述的冰醋酸、盐酸和水的混合溶液的各物料的摩尔比范围为（1~10）：（0~5）：（0.1~3）。进一步优选地，冰醋酸、盐酸和水的混合溶液的各物料的摩尔比范围为（1~5）：（0.1~3）：（0.1~2）。优选地，步骤（2）中所述的控制输送到微混合器内的混合反应液和冰醋酸、盐酸和水的混合溶液的流量比使得中间产物α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯（2）与醋酸的摩尔比在1:（1~10）范围内。进一步优选地，控制α-乙酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的全连续流制备方法，其特征在于，使用依次连通的微混合器、微通道反应器和连续萃取分离器组成的微反应系统，所述方法具体步骤为：/n（1）将氯气和乙酰基丁内酯的反应液分别同时输送到微通道反应器内，进行连续氯化反应，得到混合反应物料；/n（2）步骤（1）中从微通道反应器流出的混合反应物料紧接着与冰醋酸、盐酸和水的混合溶液分别同时进入微混合器和微通道反应器内，进行连续酰化反应；/n（3）步骤（2）中从微反应系统流出的反应混合液与无机碱的水溶液同时输送到微通道混合器中，流出的混合物继续与有机溶剂一同输送到连续萃取分离器中，进行连续淬灭、萃取和分离过程；/n（4）微反应系统中流出的萃取液，经减压浓缩处理得到目标产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯；/n其化学反应式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的全连续流制备方法，其特征在于，使用依次连通的微混合器、微通道反应器和连续萃取分离器组成的微反应系统，所述方法具体步骤为：
（1）将氯气和乙酰基丁内酯的反应液分别同时输送到微通道反应器内，进行连续氯化反应，得到混合反应物料；
（2）步骤（1）中从微通道反应器流出的混合反应物料紧接着与冰醋酸、盐酸和水的混合溶液分别同时进入微混合器和微通道反应器内，进行连续酰化反应；
（3）步骤（2）中从微反应系统流出的反应混合液与无机碱的水溶液同时输送到微通道混合器中，流出的混合物继续与有机溶剂一同输送到连续萃取分离器中，进行连续淬灭、萃取和分离过程；
（4）微反应系统中流出的萃取液，经减压浓缩处理得到目标产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯；
其化学反应式为：



其中，乙酰基丁内酯为式(3)所示的化合物；3-氯代-4-氧代乙酸戊酯为式(1)所示的化合物，式（2）所示化合物为中间产物α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的反应液为单纯的乙酰基丁内酯液体，或者为乙酰基丁内酯溶于有机溶剂的溶液；所述有机溶剂为醇类、醚类、酯类和酮类溶剂中的任何一种；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇和苯甲醇；所述醚类溶剂选自异丙醚、四氢呋喃和1,4-二氧六环，所述酯类溶剂选自醋酸甲酯、醋酸乙酯和醋酸叔丁酯，所述酮类溶剂选自丙酮、甲基丁酮和甲基异丁酮。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的控制输送到微通道反应器内的乙酰基丁内酯和氯气的反应液的流量比，使得乙酰基丁内酯与氯气的摩尔比在1:（0.9~5）范围内。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的微混合器内的温度控制在-20~50℃范围内；混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为0.1~30分钟。


5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的微混合器内的温度控制在0~50℃范围内。


6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的冰醋酸、盐酸和水的混合溶液的各物料的摩尔比范围为（1~10）：（0~5）：（0.1~3）。


7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的控制输送到微混合器内的混合反应液和冰醋酸、盐酸和水的混合溶液的流量比使得中间产物α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯（2）与醋酸的摩尔比在1:（1~10）范围内。


8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的微通道反应器内的温度控制在0~200℃范围内，混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为1~100分钟。


9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的微混合器内的温度控制在-10~50℃范围内。


10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、乙酸酯类溶剂、取代苯类溶剂或...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，姜梅芬，刘敏杰，程荡，俞超，黄华山，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31