一种含氮芥的三联吡啶配体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药中间体及抗肿瘤药物领域，具体涉及一种含氮芥的三联吡啶配体及其制备方法和应用。以N,N‑二(2‑羟乙基)‑苯胺为原料，经过Vilsmeier‑Haack反应制备含氮芥的芳香醛中间体，然后进一步与2‑乙酰吡啶反应制备含氮芥的三联吡啶配体L1。方法简单易行，对设备要求低，目标化合物分离提纯容易。该化合物结构上具有良好的对称性，是目前结构最简单、含芳香氮芥的三联吡啶衍生物。可作为各种金属离子的配体，设计各种含氮芥的金属配合物。体外抗肿瘤实验表明该化合物具有优异的的抗肿瘤效果，能有效抑制肿瘤细胞的生长、迁移、爬行和克隆等特点，在抗肿瘤药物领域具有广泛的研究开发价值。

【技术实现步骤摘要】
一种含氮芥的三联吡啶配体及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药中间体及抗肿瘤药物领域，具体涉及一种含氮芥的三联吡啶配体及其制备方法和应用。
技术介绍
自2,2':6',2-三联吡啶被首次合成以来，三联吡啶衍生物以及三联吡啶金属配合物的研究在光物理、光化学、超分子化学、药学、材料科学和超分子化学等领域发等方面具有重要的研究价值，并受到了广泛重视。目前三联吡啶及其金属配合物的研究，主要是以设计含各种不同取代基的衍生物为基础，使得其发展实用性较强。常见的合成方法有成环法和偶联法等。三联吡啶衍生物可以与很多过渡金属离子进行配位，如Zn(II)、Co(II)、Cu(II)、Ni(II)、Fe(II)、Ru(II)、Os(II)、Ir(III)等。合成的配合物也因三联吡啶配体上的取代基不同而产生不同的抗肿瘤活性。氮芥类药物是最早用于肿瘤治疗的药物之一，并且目前仍是临床应用的一类重要的抗肿瘤药物。其抗肿瘤机理是通过在细胞内形成缺电子的乙撑亚胺离子，进而与DNA、RNA或酶类生物大分子的富电子中心反应，产生共价结合，导致这些生物大分子丧失活性，使细胞复制受阻，从而达到抗肿瘤的目的。氮芥类抗肿瘤药主要由两部分组成，即烷基化部分和载体部分：烷基化部分即通式中的双β-氯乙胺基，也称氮芥基，是抗肿瘤活性的功能基团；载体部分主要影响药物的物化性质，以及在体内的吸收、分布等药代动力学性质。通过选择不同的载体，可以达到提高药物选择性和疗效、降低毒性的目的。常见的氮芥类药物有：苯丁酸氮芥、环磷酰胺、盐酸苯达莫司汀和美法仑：<br>这些药物的临床应用主要有：淋巴瘤、多发性骨髓瘤、上皮瘤、乳腺和前列腺等肿瘤。氮芥类化合物的结构修饰主要集中在载体部分，无论是游离的还是与各种载体相连，均无结构专一性，都具有抗肿瘤作用。因此，开发新型氮芥类药物，获得不同载体与活性的构效关系，为开发高效低毒的氮芥抗肿瘤药物提供重要的理论基础。氮芥作为一类重要的抗肿瘤药物，而三联吡啶又是金属配合物最广泛应用的配体之一，但到目前为止，氮芥与三联吡啶的偶联物极少见有报道。主要因为两者的偶联需要多步反应进行，而且反应产物的分子结构会偏大。药物在体内的吸收、分布、代谢等方面也随之发生变化，会导致复杂的药效学情况。如何用最少的反应步骤合成结构简单、同时含氮芥和三联吡啶的衍生物是本领域技术人员亟待解决的技术问题。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供一种含氮芥的三联吡啶配体及其制备方法和应用。以N,N-二(2-羟乙基)-苯胺为原料，经过Vilsmeier-Haack反应制备含氮芥的芳香醛中间体，然后进一步与2-乙酰吡啶反应制备含氮芥的三联吡啶配体L1。方法简单易行，对设备要求低，目标化合物分离提纯容易。该化合物是目前结构最简单、含芳香氮芥的三联吡啶衍生物，一方面本身具有优异的抗肿瘤效果。另一方面，可作为各种金属配合物的配体，设计各种含氮芥的三联吡啶金属配合物，具有广泛的研究开发价值。本专利技术的技术方案之一，一种含氮芥的三联吡啶配体(L1)，分子式为：C25H22Cl2N4；化学名称：4-(4-[双(β-氯乙基)氨基]苯基)-2,2':6',2-三联吡啶；分子量：448.1222；为(Ⅰ)所示结构式的化合物；本专利技术的技术方案之二，上述含氮芥的三联吡啶配体的制备方法，以4-[双(β-氯乙基)氨基]苯甲醛和2-乙酰吡啶为原料在碱性条件下常温反应制得。进一步地，具体包括以下步骤：将4-[双(β-氯乙基)氨基]苯甲醛、2-乙酰吡啶和碱性化合物置于乙醇中，常温下反应10min，加入氨水继续反应12h，减压浓缩、过滤、所得固体提纯得含氮芥的三联吡啶配体；其中4-[双(β-氯乙基)氨基]苯甲醛、2-乙酰吡啶和碱性化合物的摩尔比为1:2:2；氨水的体积分数为25％；所述碱性化合物为NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、甲醇钠、乙醇钠或三乙胺。进一步地，所述提纯为利用体积比为1:1的甲醇/二氯甲烷溶液重结晶；或者用柱层析分离，洗脱液为体积比为1:50的甲醇/二氯甲烷溶液。进一步地，还包括4-[双(β-氯乙基)氨基]苯甲醛的制备，包括以下步骤：以POCl3和N,N-二(2-羟乙基)-苯胺为原料，在90-100℃条件下反应3-5h得反应液，反应液冷却至室温后倒入冰水中调节pH至中性，抽滤，滤饼重结晶得4-[双(β-氯乙基)氨基]苯甲醛。进一步地，4-[双(β-氯乙基)氨基]苯甲醛的制备具体包括以下步骤：冰水浴环境，搅拌条件下将POCl3滴加至二甲基甲酰胺中，滴加完成后继续搅拌30min后加入溶解有N,N-二(2-羟乙基)-苯胺的二甲基甲酰胺溶液，升温至90-100℃条件下反应3-5h得反应液，反应液冷却至室温后倒入冰水中，用1mol/L的氢氧化钠调节pH至中性，抽滤，滤饼重结晶得4-[双(β-氯乙基)氨基]苯甲醛；其中，滴加步骤中，POCl3和二甲基甲酰胺的摩尔比为1：(2-2.5)；溶解有N,N-二(2-羟乙基)-苯胺的二甲基甲酰胺溶液中N,N-二(2-羟乙基)-苯胺和二甲基甲酰胺的摩尔比为1：1；POCl3和N,N-二(2-羟乙基)-苯胺的摩尔比为3.3：1；重结晶所用溶液为体积比为1:1的乙醇/二氯甲烷混合溶液或者乙醇。本专利技术的技术方案之三，上述含氮芥的三联吡啶配体在制备抗肿瘤药物中的应用。进一步地，以所述含氮芥的三联吡啶配体为中间体，制备含有含氮芥的三联吡啶配体的金属配合物。进一步地，所述含氮芥的三联吡啶配体用于制备抑制肿瘤细胞MDA-MB-231、A549、786-O或SIHA生长的药物。本专利技术的技术方案之四，一种抗肿瘤药物，药物活性成分为(Ⅰ)所示结构式的化合物或者其在药学上可接受的盐；与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术涉及一种含氮芥的三联吡啶配体的设计、合成及其在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其涉及一种4-(4-[双(β-氯乙基)氨基]苯基)-2,2':6',2-三联吡啶在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术以N-苯基二乙醇胺为原料，先后与Vilsmerier试剂、乙酰吡啶反应，仅仅通过两步反应便设计并合成了一种目前结构最简单、含芳香氮芥的三联吡啶配体，可用于抗肿瘤药物的化合物(含氮芥的三联吡啶配体)。细胞毒性实验验证了该化合物具有抗肿瘤活性，对肿瘤细胞生长的抑制能力较强。细胞形态表明细胞变圆或肿胀，贴壁能力变差，突起回缩或消失，胞体折光性差。细胞划痕实验表明该药物削弱了细胞伤口愈合的能力。细胞迁移实验表明细胞迁移能力明显减弱。细胞克隆形成实验表明药物显著抑制细胞的生长。免疫印迹试验(Westernblot)进一步表明了该化合物导致细胞周期阻滞。本专利技术提供了一种新的、优势突出的药用化合物；制备本专利技术新化合物的操作步骤少，副反应少，原料易得，溶剂绿色环保和产物易于分离提纯。该药物本身具有良好的抗肿瘤活性。本专利技术方法简单易行，对设备要求低，目标化合物分离提纯容易。该化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含氮芥的三联吡啶配体，其特征在于，为(Ⅰ)所示结构式的化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种含氮芥的三联吡啶配体，其特征在于，为(Ⅰ)所示结构式的化合物；





2.一种根据权利要求1所述的含氮芥的三联吡啶配体的制备方法，其特征在于，以4-[双(β-氯乙基)氨基]苯甲醛和2-乙酰吡啶为原料在碱性条件下常温反应制得。


3.根据权利要求2所述的含氮芥的三联吡啶配体的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
将4-[双(β-氯乙基)氨基]苯甲醛、2-乙酰吡啶和碱性化合物置于乙醇中，常温反应10min，加入氨水继续反应12h，减压浓缩、过滤、所得固体提纯得含氮芥的三联吡啶配体；
其中4-[双(β-氯乙基)氨基]苯甲醛、2-乙酰吡啶和碱性化合物的摩尔比为1:2:2；氨水的体积分数为25％；
所述碱性化合物为NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、甲醇钠、乙醇钠或三乙胺。


4.根据权利要求3所述的含氮芥的三联吡啶配体的制备方法，其特征在于，
所述提纯为利用体积比为1:1的甲醇/二氯甲烷溶液重结晶；或者用柱层析分离，洗脱液为体积比为1:50的甲醇/二氯甲烷溶液。


5.根据权利要求2所述的含氮芥的三联吡啶配体的制备方法，其特征在于，还包括4-[双(β-氯乙基)氨基]苯甲醛的制备，包括以下步骤：
以POCl3和N,N-二(2-羟乙基)-苯胺为原料，在90-100℃条件下反应3-5h得反应液，反应液冷却至室温后倒入冰水中调节pH至中性，抽滤，滤饼重结晶得4-[双(β-氯乙基)氨基]苯甲醛。


6.根据权利要求5所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁远维，
申请(专利权)人：广东海洋大学，
类型：发明
国别省市：广东;44