一种新型的小分子CD73抑制剂、其制备方法及其在医药上的应用技术

本公开涉及一种新型的小分子CD73抑制剂、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的小分子CD73抑制剂、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是在制备用于治疗CD73介导的疾病和病症的药物中的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种新型的小分子CD73抑制剂、其制备方法及其在医药上的应用
本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的新型小分子CD73抑制剂或其前药、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为制备用于治疗CD73介导的疾病和病症的药物中的用途。
技术介绍
CD73又称胞外-5'-核苷酸酶(Ecto-5′-Nucleotidase，EC3.1.3.5，ecto-5′-NT)，是通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定于质膜的一种糖蛋白。其在不同的组织中表达，特别是在结肠、肾、脑、肝、心脏、肺、脾、淋巴结和骨髓(Antonioli,L.等人,TrendsMol.Med.,2013,19,355-367)。CD73的酶活性是催化核苷单磷酸酯水解成其相应的核苷(例如5-AMP至腺苷)。CD73主要通过其酶促核苷产物，特别是细胞外空间中的腺苷，对上皮离子和液体输送、组织屏障功能控制、缺氧适应、缺血性预处理、抗炎和免疫抑制信号等发挥生理上的作用(Colgan,SP.等人,PurinergicSignaling,2006,2,351-360)。作为普遍存本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药、混合物形式或其可药用的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190122 CN 2019100591216一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药、混合物形式或其可药用的盐：



其中：
Y为-O-或-S-；
Z为-O-或-NH-；
W选自-O-、-S-、-N(R
10)-和-C(R
11)(R
12)-；

M选自-NH-、-O-或-S-；
G
1和G
2相同或不同，且各自独立地选自-N-或-C(R
13)-；

L为亚烷基，其中所述的亚烷基任选进一步被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Q选自-CH
2-O-C(R
s)(R
t)-、-CH
2-N(R
m)-C(R
s)(R
t)-、-CH
2-S-C(R
s)(R
t)-、-CH
2-S(O)
2-C(R
s)(R
t)-、-苯基-O-C(R
s)(R
t)-、-CH
2-苯基-O-C(R
s)(R
t)-、-CH
2-杂环基-、-C(R
m)(R
n)-、-CH
2-C(R
m)(R
n)-C(R
s)(R
t)-、-C(R
s)＝C(R
t)-、-C(R
m)(R
n)-C(R
s)(R
t)-、-C(R
m)(R
n)-C(R
s)＝C(R
t)-和-C(R
s)＝C(R
t)-C(R
m)(R
n)；

R
s、R
t、R
m和R
n相同或不同，且各自独立地选自H、D、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基和氨基；

或者R
s和R
t一起形成氧代基；

或者R
m和R
n一起形成氧代基；

R
1、R
2、R
3和R
4相同或不同，且各自独立地选自羟基、氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、叠氮基和OR
14；

或者R
1和R
2与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的杂环基含有1至3个相同或不同的且选自N、O和S的杂原子，其中所述的环烷基和杂环基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；

R
5选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基和叠氮基；

R
6和R
7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、-C(R
m)(R
n)-O-C(O)OR
d、-C(R
m)(R
n)-O-C(O)R
d、-C(R
m)(R
n)C(O)OR
d、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基任选进一步被选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R
d选自氢原子、烷基和烷氧基；

R
8选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基；

R
9选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R
10为烷基；

R
11和R
12相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基和烯基；

R
13选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R
14选自-C(O)R
15、-C(O)OR
15、-S(O)
2R
15和-P(O)(OR
6)(OR
7)；

R
15选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟基和羟烷基；

n为0或1。


根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药、混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药、混合物形式或其可药用的盐：



其中：
R
1～R
9、G
1、G
2、W、Y、Z、Q、L、M和n如权利要求1中所定义。



根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药、混合物形式或其可药用的盐，其中W为-O-。


根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药、混合物形式或其可药用的盐，其中R
2、R
4和R
5为氢原子。



根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药、混合物形式或其可药用的盐，其中R
1和R
3相同或不同，且各自独立地选自羟基、氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和羟烷基，优选羟基。



根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药、混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药、混合物形式或其可药用的盐：



其中：
G
1、G
2、R
6～R
9、M、Q、L和n如权利要求1中所定义。



根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药、混合物形式或其可药用的盐，其中G
1为-N-；G
2为-CH-。



根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药、混合物形式或其可药用的盐，其中R
6和R
7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基或-C(R
m)(R
n)-O-C(O)OR
d；

R
m、R
n和R
d如权利要求1中所定义。



根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药、混合物形式或其可药用的盐，其中Q为-CH
2-O-CH
2-。



根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药、混合物形式或其可药用的盐，其中L为-(CH
2)s-；s为1、2或3。



根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药、混合物形式或其可药用的盐，其中M为NH。


根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体...

【专利技术属性】
技术研发人员：董平，李心，王浩蔚，刘健，庄凌航，张儒民，陶维康，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32