特戈拉赞的制备方法技术

本发明专利技术属于医药品制备领域。本发明专利技术提供了一种(S)‑4‑((5,7‑二氟色满‑4‑基)氧基)‑N,N,2‑三甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑6‑甲酰胺(特戈拉赞，Tegoprazan)的全新的制备方法。本发明专利技术所提供的制备方法具有原料易得、合成步骤少、操作简单、反应条件温和、收率高的优点，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
特戈拉赞的制备方法
本专利技术属于医药品制备领域，具体涉及化合物(S)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺的制备方法。
技术介绍
胃酸相关的胃肠疾病，如胃食管反流病、非糜烂性反流病、胃溃疡、以及非甾体抗炎药物引起的溃疡是胃肠道疾病中最常见的疾病。组胺2受体阻滞剂和质子泵抑制剂(PPIs)用于上述症状的治疗，显示出了良好的疗效，同时极大地提高了患者的生活质量。然而，现有药物治疗胃酸相关的胃肠道疾病的满意程度仍不高。如服用质子泵抑制剂过程中，夜间出现的烧心及食管反流症状仍然难以克服，此外服药前3天不能有效缓解相关症状。钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)是一种新机制的H+-K+-ATP酶抑制剂，其为可逆质子泵抑制剂。目前上市的有瑞伐拉赞(Revaprazan)、沃诺拉赞(Vonoprazan)及特戈拉赞(Tegoprazan)。特戈拉赞(Tegoprazan)的化学名为(S)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺，结构本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(1)所示化合物的制备方法，/n

【技术特征摘要】
1.一种式(1)所示化合物的制备方法，



其特征在于，包括如下步骤：





2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A为化合物2与化合物3在有机溶剂中在碱作用下反应制备化合物6。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙腈或丁腈；所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢化钠、氢化钾、碳酸氢钾、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂，叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇铝。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B为化合物4与化合物5在非质子有机溶剂中，在三价有机膦试剂和偶氮试剂作用下经Mitsunobu反应制备化合物6。


5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述非质子有机溶剂选自丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙腈、丁腈或其任意混合物；所述三价有机膦试剂选自三苯基膦；所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。


6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C为化合物6经还原反应制备化合物7，所述的还原反应采用重金属催化氢化体系或金属氢化还原体系进行还原。


7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述重金属催化氢化体系由催化剂和还原剂组成，所述催化剂选自干钯碳、湿钯碳、铑碳、铂碳、雷尼镍或氢氧化钯，所述还原剂选自氢气；所述金属氢化还原体系选自铁粉-醋酸、铁粉-盐酸、锌粉-醋酸、或锌粉-甲酸铵。


8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤D为化合物7与化合物9在有机溶剂中经取代反应制备化合物8；所述化合物9的化学结构式为：



其中，
R1选自1到3个碳的烷基，所述1到3个碳的烷基可以被如下基团取代：H、F、Cl；

【专利技术属性】
技术研发人员：赵红义，张东峰，李刚，黄海洪，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11